Безопасность, фармакодинамика и фармакокинетика повторной дозы GSK2136525 при ревматоидном артрите

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
• Женские предметы: a. недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждением]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных в Разделе 8.1, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции. б. Способность к деторождению и соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в Разделе 8.1 протокола, в течение соответствующего периода времени, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение как минимум 2 недель до введения дозы и в течение как минимум 60 дней после последней дозы.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в Разделе 8.1 протокола. Этот критерий должен соблюдаться с момента приема первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере до 60 дней после приема последней дозы.
• Индекс массы тела в пределах 18,5 - 35 кг/м2 включительно.
• Способность дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия, а также желание и возможность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• ЭКГ в 12 отведениях при скрининге перед исследованием, измеренная в трех экземплярах, которая, по мнению главного исследователя или назначенного врача, не имеет отклонений, которые могут поставить под угрозу безопасность в этом исследовании. QTcB < 450 мс; или QTc < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Субъект имеет диагноз РА в соответствии с пересмотренными критериями 1987 года Американского колледжа ревматологов.
• Субъект дает положительный результат на ревматоидный фактор.
• Субъект имеет активное заболевание с по крайней мере 3 опухшими и 3 чувствительными суставами, скованностью суставов рано утром ≥ 30 минут и уровнем СРБ в сыворотке> 5 мг / л (3 из 4) при скрининге.
• Субъект имеет функциональный класс ACR I-III.
• Субъект имеет постоянную активность заболевания, несмотря на терапию по меньшей мере одним DMARD.
• Субъект ранее не получал отеликсизумаб или любое другое моноклональное антитело к CD3, например, OKT3 (муромонаб или ортоклон), ChAglyCD3 или hOKT3γ1 (ала-ала), и готов воздерживаться от использования любого такого антитела в течение 2 лет после последнего дозу исследуемого препарата, если только его не пригласили для участия в возможных будущих исследованиях отеликсизумаба.
• Если пациент принимает метотрексат, он должен принимать метотрексат в течение не менее 12 недель и находиться на стабильной дозе метотрексата (7,5–25 мг/неделю) в течение как минимум четырех недель до дозирования и быть готовым оставаться на этой дозе до 12 недель после последней дозы исследуемого продукта в этом исследовании, если не требуется изменений для клинического ведения активности заболевания или безопасности.
• Если принимается сульфасалазин, пациент должен принимать сульфасалазин в течение как минимум 12 недель и находиться на стабильной дозе в соответствии с местными рекомендациями по лечению в течение как минимум 4 недель до дозирования и быть готовым оставаться на этой дозе в течение как минимум 12 недель. после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда требуется изменение для клинического ведения активности или безопасности заболевания.
• Если лефлуномид принимается, пациент должен получать этот БПВП в течение как минимум 6 месяцев до введения дозы отеликсизумаба, а доза БПВП должна быть стабильной в соответствии с местными рекомендациями по лечению в течение 12 недель до введения дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, принимающие глюкокортикоиды, т.е. преднизолон (≤10 мг/день), должны находиться на стабильном режиме дозирования в течение как минимум 4 недель до дозирования и быть готовы оставаться на этом режиме в течение как минимум 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Использование PRN допустимо для НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 в соответствии с местными рекомендациями по лечению.
• Субъект является серопозитивным в отношении EBV с <10 ​​000 копий ДНК EBV на 106 лимфоцитов (колПЦР) или серонегативным без признаков острой инфекции EBV (бессимптомная, отрицательная EBV IgM и вирусная нагрузка EBV <10 000 на 106 лимфоцитов).
• У субъекта нет текущего или предшествующего злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи (у субъекта должно быть менее 5 случаев немеланомного рака кожи, и последний случай не должен быть в течение 3 месяцев после включения в исследование).

Критерий исключения:

• Субъекты с историей значительного системного поражения, вторичного по отношению к РА (например, васкулит, легочный фиброз или синдром Фелти).
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга; текущая или хроническая история заболевания печени.
• Субъект имеет положительный тест на наркотики/алкоголь перед исследованием. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, каннабиноиды и бензодиазепины.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Положительный тест ИФА на сифилис.
• Регулярное употребление алкоголя в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследования, определяемое как среднее еженедельное потребление более 21 единицы или среднесуточное потребление более 3 единиц (мужчины), или определяемое как среднее еженедельное потребление более 14 единиц или среднесуточное потребление более 2 единиц (женщины). Одна единица эквивалентна половине пинты (220 мл) пива или 1 (25 мл) порции спиртных напитков или 1 стакану (125 мл) вина.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( в зависимости от того, что дольше) или планируете принимать какой-либо исследуемый препарат в течение запланированного периода участия в исследовании (6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата).
• Предшествующее или текущее воздействие биологических антиревматических препаратов, разрушающих клетки, включая исследуемые соединения (например, анти-CD11a, анти-CD-20, анти-CD22, анти-BLyS/BAFF, анти-CD3, анти-CD5, анти-CD52).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Беременные женщины, как определено положительным тестом на ХГЧ (сыворотка или моча) при скрининге или до введения дозы, или кормящие женщины.
• Субъект в настоящее время получает или получал антиревматическую биологическую терапию в течение следующих указанных периодов до введения дозы: В течение 4 недель: глюкокортикоид, если только он не вводится в дозах, эквивалентных ≤10 мг преднизолона/день; Внутримышечно. или в.в. кортикостероиды; живые/ослабленные вакцины; циклоспорин; Этанерцепт, в течение 8 недель: ритуксимаб; инфликсимаб; адалимумаб или другая подкожная терапия против TNF/TNF-Rc; Анакинра; Абатацепт; тоцилизумаб; Цертолизумаб, в течение 24 недель: Противораковая терапия (например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, аналоги пуринов, моноклональные антитела).
• Субъект получил иммунизацию вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или нуждается в вакцине в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Количество лимфоцитов CD4+ вне диапазона 0,53–1,76 × 109/л во время скрининга.
• У субъекта была значительная системная инфекция в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата (например, инфекция, требующая госпитализации, серьезной операции или внутривенного введения антибиотиков для устранения); другие инфекции, например, бронхит, синусит, локализованный целлюлит, кандидоз или инфекции мочевыводящих путей, должны оцениваться исследователем в каждом конкретном случае на предмет того, достаточно ли они серьезны, чтобы гарантировать исключение).
• Субъект получил курс пероральных антибиотиков в течение 2 недель после первого дня приема.
• История рецидивирующей или хронической инфекции.
• У субъекта была спленэктомия.
• Субъекты с скрининговой рентгенограммой грудной клетки, указывающей на ТБ, без документального подтверждения адекватного лечения ТБ, будут исключены. Скрининг на латентную туберкулезную инфекцию с помощью внутрикожной инъекции туберкулина (например, пробы Манту или ее эквивалента) следует проводить в соответствии с местными рекомендациями. Результаты туберкулиновой кожной пробы следует оценивать в соответствии с критериями для лиц с ослабленным иммунитетом. Субъекты с положительным кожным туберкулиновым тестом должны быть исключены, если исследователь считает, что пациент подвержен риску латентной туберкулезной инфекции.
• Субъект подвергался какой-либо серьезной хирургической процедуре в течение 8 недель до подписания формы согласия или планировал пройти любую такую ​​операцию в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое и/или цереброваскулярное заболевание, включая, помимо прочего: предшествующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе; Активная, нестабильная ишемическая болезнь сердца в течение последних 6 месяцев; Документально подтвержденный инфаркт миокарда в течение года после скрининга; Любая операция на сердце, включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику или аортокоронарное шунтирование в течение года до скрининга; Нестабильная стенокардия; Клинически значимая аритмия или порок сердца в течение последнего года; Застойная сердечная недостаточность с симптомами от II до IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Класс I приемлем; Нелеченная артериальная гипертензия с систолическим давлением более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим давлением более 95 мм рт.ст.
• Предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям или тромбоэмболическим явлениям (за исключением поверхностных) в течение последних 12 месяцев.
• Неконтролируемые медицинские состояния: серьезные сопутствующие, неконтролируемые медицинские состояния, включая, помимо прочего, почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, эндокринные, легочные, неврологические, церебрально-психиатрические заболевания или признаки демиелинизирующего заболевания.
• Положительная ПЦР на вирус JC (JCV) плазмы/лейкоцитов (любое отделение).
• У субъекта есть состояние или ситуация, которая, по мнению исследователя, может привести к тому, что субъект не сможет или не захочет участвовать в процедурах исследования или пройти все запланированные оценки.
• Субъект имеет клинически значимые аномальные лабораторные показатели в течение периода скрининга, кроме тех, которые связаны с РА. Аномальные значения допускаются, если при повторном тестировании аномалия была устранена (АЛТ <2xВГН, АСТ <2xВГН).