Sicherheit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von GSK2136525 Wiederholungsdosis bei rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden zwischen 18 und 75 Jahren einschließlich.
• Weibliche Probanden von: a. nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 mIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der in Abschnitt 8.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen. B. gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der in Abschnitt 8.1 des Protokolls aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 2 Wochen vor der Einnahme und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis Verhütungsmittel anzuwenden.
• Männliche Probanden müssen zustimmen, eine der in Abschnitt 8.1 des Protokolls aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• Body-Mass-Index im Bereich von 18,5 - 35 kg/m2 inklusive.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst, und bereit und in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Ein 12-Kanal-EKG beim Screening vor der Studie, gemessen in dreifacher Ausführung, das nach Meinung des Hauptprüfarztes oder des benannten Arztes keine Anomalien aufweist, die die Sicherheit in dieser Studie beeinträchtigen könnten. QTcB < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Der Proband hat eine Diagnose von RA gemäß den überarbeiteten Kriterien von 1987 des American College of Rheumatology.
• Der Proband wird positiv auf Rheumafaktor getestet.
• Das Subjekt hat eine aktive Erkrankung mit mindestens 3 geschwollenen und 3 empfindlichen Gelenken, frühmorgendlicher Gelenksteifheit ≥ 30 Minuten und einem Serum-CRP > 5 mg/l (3 von 4) beim Screening.
• Das Subjekt hat die ACR-Funktionsklasse I-III.
• Der Proband hat trotz Therapie mit mindestens einem DMARD eine anhaltende Krankheitsaktivität.
• Der Proband hat zuvor weder Otelixizumab noch andere monoklonale Anti-CD3-Antikörper, z. B. OKT3 (Muromonab oder Orthoclone), ChAglyCD3 oder hOKT3γ1 (ala ala), erhalten und ist bereit, einen solchen Antikörper für 2 Jahre nach dem letzten nicht zu verwenden Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, Sie werden zur Teilnahme an möglichen zukünftigen Studien mit Otelixizumab eingeladen.
• Bei der Einnahme von Methotrexat muss der Patient seit mindestens 12 Wochen Methotrexat einnehmen und mindestens vier Wochen vor der Einnahme eine stabile Methotrexat-Dosis (7,5-25 mg/Woche) einnehmen und bereit sein, diese bis zu dieser Dosis beizubehalten 12 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats in dieser Studie, sofern keine Änderung für das klinische Management der Krankheitsaktivität oder -sicherheit erforderlich ist.
• Wenn Sulfasalazin eingenommen wird, muss der Patient Sulfasalazin seit mindestens 12 Wochen einnehmen und mindestens 4 Wochen vor der Einnahme eine stabile Dosis innerhalb der lokalen Behandlungsrichtlinien einnehmen und bereit sein, diese Dosis für mindestens 12 Wochen beizubehalten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, eine Änderung ist für das klinische Management der Krankheitsaktivität oder -sicherheit erforderlich.
• Wenn Leflunomid eingenommen wird, muss der Patient dieses DMARD mindestens 6 Monate vor der Verabreichung von Otelixizumab erhalten haben und die DMARD-Dosis war innerhalb der lokalen Behandlungsrichtlinien für 12 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments stabil.
• Patienten unter Glukokortikoiden, z. Prednisolon (≤ 10 mg/Tag), muss vor der Dosierung mindestens 4 Wochen lang stabile Dosierungsschemata eingenommen haben und bereit sein, dieses Regime mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beizubehalten.
• Die Verwendung von PRN ist für NSAIDs und COX-2-Hemmer im Rahmen der lokalen Behandlungsrichtlinien akzeptabel.
• Das Subjekt ist seropositiv für EBV mit <10.000 Kopien von EBV-DNA pro 106 Lymphozyten (qPCR) oder seronegativ ohne Anzeichen einer akuten EBV-Infektion (asymptomatisch, negatives EBV-IgM und EBV-Viruslast von <10.000 pro 106 Lymphozyten).
• Der Proband hat keine aktuelle oder frühere bösartige Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs (der Proband muss weniger als 5 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs gehabt haben, und das letzte Auftreten darf nicht innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt liegen).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte mit signifikanter systemischer Beteiligung nach RA (z. B. Vaskulitis, Lungenfibrose oder Felty-Syndrom).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening; aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung.
• Das Subjekt hat einen positiven Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Ein positiver EIA-Test für Syphilis.
• Vorgeschichte von regelmäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 3 Einheiten (Männer) oder definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 2 Einheiten (Frauen). Eine Einheit entspricht einem halben Pint (220 ml) Bier oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen oder 1 Glas (125 ml) Wein.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder die geplante Einnahme eines Prüfmedikaments für die geplante Dauer der Studienteilnahme (6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments).
• Frühere oder aktuelle Exposition gegenüber biologischen zellabbauenden antirheumatischen Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen (z. Anti-CD11a, Anti-CD-20, Anti-CD22, Anti-BLyS/BAFF, Anti-CD3, Anti-CD5, Anti-CD52).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven hCG-Test (Serum oder Urin) beim Screening oder vor der Verabreichung, oder stillende Frauen.
• Der Proband erhält derzeit oder hat innerhalb der folgenden angegebenen Zeiträume vor der Dosierung eine antirheumatische biologische Therapie erhalten: Innerhalb von 4 Wochen: Glucocorticoid, sofern nicht in Dosen gegeben, die ≤ 10 mg Prednisolon/Tag entsprechen; Intramuskulär. oder i.v. Kortikosteroide; Lebend-/attenuierte Impfungen; Cyclosporin; Etanercept, innerhalb von 8 Wochen: Rituximab; Infliximab; Adalimumab oder andere subkutane Anti-TNF/TNF-Rc-Therapie; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, innerhalb von 24 Wochen: Krebstherapie (z. Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Purinanaloga, monoklonale Antikörper).
• Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Immunisierung mit einem Impfstoff erhalten oder benötigt innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einen Impfstoff.
• Eine CD4+-Lymphozytenzahl außerhalb des Bereichs von 0,53 – 1,76 × 109/L während des Screenings.
• Der Proband hatte in den 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine signifikante systemische Infektion (z. B. eine Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt, einen größeren chirurgischen Eingriff oder intravenöse Antibiotika zur Abheilung erfordert); andere Infektionen, z. B. Bronchitis, Sinusitis, lokalisierte Phlegmone, Candidiasis oder Harnwegsinfektionen, müssen vom Prüfarzt im Einzelfall beurteilt werden, ob sie schwerwiegend genug sind, um einen Ausschluss zu rechtfertigen).
• Das Subjekt hat innerhalb von 2 Wochen nach dem ersten Tag der Verabreichung eine Reihe oraler Antibiotika erhalten.
• Geschichte der wiederkehrenden oder chronischen Infektion.
• Das Subjekt hatte eine Splenektomie.
• Patienten mit einer Screening-Thorax-Röntgenaufnahme, die auf TB hinweist, ohne Dokumentation einer angemessenen TB-Behandlung, werden ausgeschlossen. Das Screening auf eine latente TB-Infektion mittels intradermaler Injektion von Tuberkulin (z. B. Mantoux-Test oder gleichwertig) sollte gemäß den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden. Die Ergebnisse des Tuberkulin-Hauttests sollten gemäß den Kriterien für immungeschwächte Personen ausgewertet werden. Probanden mit einem positiven Hauttuberkulintest sollten ausgeschlossen werden, wenn der Prüfarzt bei dem Patienten das Risiko einer latenten TB-Infektion einschätzt.
• Der Proband hat sich innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen oder plant, sich innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer solchen Operation zu unterziehen.
• Hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre und/oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke in der Vorgeschichte; Aktive, instabile koronare Herzkrankheit innerhalb der letzten 6 Monate; Dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres nach dem Screening; Jede Herzoperation einschließlich perkutaner transluminaler Koronarangioplastie oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb eines Jahres vor dem Screening; instabile Angina pectoris; Klinisch signifikante Arrhythmie oder Herzklappenerkrankung innerhalb des letzten Jahres; Herzinsuffizienz mit Symptomen der New York Heart Association Klasse II bis Klasse IV. Klasse I ist akzeptabel; Unbehandelter Bluthochdruck mit einem systolischen Druck von mehr als 160 mm Hg und/oder einem diastolischen Druck von mehr als 95 mm Hg.
• Prädisposition für thromboembolische Erkrankungen oder thromboembolisches Ereignis (außer oberflächlich) in den letzten 12 Monaten.
• Unkontrollierte medizinische Zustände: Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf renale, hepatische, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale psychiatrische Erkrankungen oder Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung.
• Positive Plasma-/Leukozyten-JC-Virus (JCV)-PCR (jedes Kompartiment).
• Der Proband hat einen Zustand oder eine Situation, die nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich dazu führen wird, dass der Proband nicht in der Lage oder nicht willens ist, an Studienverfahren teilzunehmen oder alle geplanten Bewertungen zu absolvieren.
• Das Subjekt hat während des Screening-Zeitraums klinisch signifikante abnormale Laborwerte, außer denen, die auf RA zurückzuführen sind. Abnormale Werte sind zulässig, wenn die Anomalie bei einem erneuten Test behoben wurde (ALT < 2 x ULN, AST < 2 x ULN).