Innocuité, pharmacodynamique et pharmacocinétique de GSK2136525 à dose répétée dans la polyarthrite rhumatoïde

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans inclus.
• Sujets féminins de : a. potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception de la section 8.1 si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive. b. Potentiel de procréation et s'engage à utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1 du protocole pendant une période de temps appropriée pour minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception pendant au moins 2 semaines avant l'administration et pendant au moins 60 jours après la dernière dose.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1 du protocole. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 60 jours après la dernière dose.
• Indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 35 kg/m2 inclus.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et désireux et capable de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Un ECG à 12 dérivations lors du dépistage préalable à l'étude mesuré en triple exemplaire, qui, de l'avis du chercheur principal ou du médecin désigné, ne présente aucune anomalie susceptible de compromettre la sécurité dans cette étude. QTcB < 450 ms ; ou QTc < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Le sujet a un diagnostic de PR selon les critères révisés de 1987 de l'American College of Rheumatology.
• Le sujet est testé positif au facteur rhumatoïde.
• Le sujet a une maladie active avec au moins 3 articulations enflées et 3 articulations douloureuses, une raideur articulaire tôt le matin ≥ 30 minutes et une CRP sérique> 5 mg / L (3 sur 4) lors du dépistage.
• Le sujet a la classe fonctionnelle ACR I-III.
• Le sujet a une activité persistante de la maladie malgré une thérapie avec au moins un DMARD.
• Le sujet n'a pas reçu auparavant d'otelixizumab ou tout autre anticorps monoclonal anti-CD3, par exemple, OKT3 (muromonab ou Orthoclone), ChAglyCD3 ou hOKT3γ1 (ala ala), et est prêt à s'abstenir d'utiliser un tel anticorps pendant 2 ans après le dernier dose du médicament à l'étude à moins d'être invité à participer à d'éventuelles études futures avec l'otelixizumab.
• S'il prend du méthotrexate, le patient doit avoir pris du méthotrexate pendant au moins 12 semaines et avoir reçu une dose stable de méthotrexate (7,5 à 25 mg/semaine) pendant au moins quatre semaines avant l'administration et être prêt à continuer jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du produit expérimental dans cette étude, à moins qu'un changement ne soit nécessaire pour la gestion clinique de l'activité de la maladie ou de l'innocuité.
• Si la sulfasalazine est prise, le patient doit avoir pris de la sulfasalazine pendant au moins 12 semaines et avoir reçu une dose stable conformément aux directives de traitement locales pendant au moins 4 semaines avant l'administration et être prêt à continuer à prendre cette dose pendant au moins 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins qu'un changement ne soit nécessaire pour la gestion clinique de l'activité ou de la sécurité de la maladie.
• Si le léflunomide est pris, le patient doit avoir reçu ce DMARD pendant au moins 6 mois avant l'administration d'otelixizumab et la dose de DMARD a été stable dans les limites des directives de traitement locales pendant 12 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Les patients sous glucocorticoïdes, par ex. prednisolone (≤ 10 mg/jour), doit suivre un schéma posologique stable pendant au moins 4 semaines avant l'administration et être disposé à rester sur ce schéma pendant au moins 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• L'utilisation de PRN est acceptable pour les AINS et les inhibiteurs de la COX-2 dans le cadre des directives de traitement locales.
• Le sujet est séropositif pour l'EBV avec <10 000 copies d'ADN d'EBV pour 106 lymphocytes (qPCR) ou séronégatif sans signe d'infection aiguë à EBV (asymptomatique, IgM EBV négatif et charge virale EBV de <10 000 pour 106 lymphocytes).
• Le sujet n'a pas de malignité actuelle ou antérieure, autre que le cancer de la peau non mélanome (le sujet doit avoir eu moins de 5 occurrences de cancer de la peau non mélanome, et la dernière occurrence ne doit pas avoir eu lieu dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude).

Critère d'exclusion:

• Sujets ayant des antécédents d'implication systémique significative secondaire à la PR (par exemple, vascularite, fibrose pulmonaire ou syndrome de Felty).
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage ; antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie.
• Le sujet a un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Un test EIA positif pour la syphilis.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude, définie comme : une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 21 unités ou une consommation quotidienne moyenne supérieure à 3 unités (hommes), ou définie comme une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 14 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 2 unités (femmes). Une unité équivaut à une demi-pinte (220 ml) de bière ou à 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou à 1 verre (125 ml) de vin.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la durée la plus longue) ou envisagez de prendre un médicament expérimental pendant la durée prévue de la participation à l'étude (6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude).
• Exposition antérieure ou actuelle à des thérapies antirhumatismales biologiques appauvrissant les cellules, y compris des composés expérimentaux (par ex. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Femmes enceintes déterminées par un test hCG positif (sérum ou urine) lors du dépistage ou avant le dosage, ou femmes allaitantes.
• Le sujet reçoit actuellement ou a reçu une thérapie biologique anti-rhumatismale dans les périodes spécifiées suivantes avant l'administration : Dans les 4 semaines : Glucocorticoïde, sauf s'il est administré à des doses équivalentes à ≤ 10 mg de prednisolone/jour ; Intramusculaire. ou i.v. corticoïdes; Vaccins vivants/atténués ; Ciclosporine; Etanercept, dans les 8 semaines : Rituximab ; Infliximab ; Adalimumab ou autre traitement sous-cutané anti-TNF/TNF-Rc ; Anakinra ; Abatacept; Tocilizumab ; Certolizumab, dans les 24 semaines : traitement anticancéreux (par ex. agents alkylants, antimétabolites, analogues puriques, anticorps monoclonaux).
• Le sujet a reçu une immunisation avec un vaccin dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou nécessite un vaccin dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Un nombre de lymphocytes CD4+ en dehors de la plage de 0,53 à 1,76 × 109/L lors du dépistage.
• Le sujet a eu une infection systémique importante au cours des 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (par exemple, une infection nécessitant une hospitalisation, une intervention chirurgicale majeure ou des antibiotiques IV pour être résolue ); d'autres infections, p.
• Le sujet a reçu une cure d'antibiotiques oraux dans les 2 semaines suivant l'administration du premier jour.
• Antécédents d'infection récurrente ou chronique.
• Le sujet a subi une splénectomie.
• Les sujets avec une radiographie pulmonaire de dépistage suggérant une tuberculose sans documentation d'un traitement antituberculeux adéquat seront exclus. Le dépistage de l'infection tuberculeuse latente par injection intradermique de tuberculine (par exemple, le test de Mantoux ou équivalent) doit être effectué conformément aux directives locales. Les résultats du test cutané à la tuberculine doivent être évalués selon les critères applicables aux sujets immunodéprimés. Les sujets dont le test tuberculinique cutané est positif doivent être exclus si l'investigateur juge que le patient présente un risque d'infection tuberculeuse latente.
• Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement, ou prévoit de subir une telle intervention chirurgicale dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• A une maladie cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter : Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire ; Maladie coronarienne active et instable au cours des 6 derniers mois ; Infarctus du myocarde documenté dans l'année suivant le dépistage ; Toute chirurgie cardiaque, y compris l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou la chirurgie de pontage aortocoronarien dans l'année précédant le dépistage ; Une angine instable; Arythmie cliniquement significative ou cardiopathie valvulaire au cours de la dernière année ; Insuffisance cardiaque congestive avec symptômes de classe II à classe IV de la New York Heart Association. La classe I est acceptable ; Hypertension non traitée, avec une pression systolique supérieure à 160 mm Hg et/ou une pression diastolique supérieure à 95 mm Hg.
• Prédisposition à la maladie thromboembolique ou événement thromboembolique (excluant superficiel) au cours des 12 derniers mois.
• Affections médicales non contrôlées : Affection médicale concomitante importante et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies rénales, hépatiques, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques cérébrales ou des signes de maladie démyélinisante.
• PCR positive du virus JC plasma/globules blancs (JCV) (dans l'un ou l'autre des compartiments).
• Le sujet a une condition ou une situation qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'empêcher ou de refuser au sujet de participer aux procédures de l'étude ou de terminer toutes les évaluations prévues.
• Le sujet a des valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives pendant la période de dépistage, autres que celles dues à la PR. Des valeurs anormales sont autorisées si, après un nouveau test, l'anomalie a été résolue (ALT <2xULN, AST <2xULN).