Sikkerhed, farmakodynamik og farmakokinetik af GSK2136525 Gentagen dosis ved reumatoid arthritis

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner mellem 18 og 75 år inklusive.
• Kvindelige emner af: a. ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 mIU/ml og østradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L) bekræftende]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​præventionsmetoderne i afsnit 8.1, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode. b. Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i afsnit 8.1 i protokollen, i en passende periode for tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention i mindst 2 uger før dosering og i mindst 60 dage efter den sidste dosis.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i afsnit 8.1 i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil mindst 60 dage efter den sidste dosis.
• Body mass index inden for området 18,5 - 35 kg/m2 inklusive.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen, og villig og i stand til at følge de procedurer, der er skitseret i protokollen.
• Et 12-aflednings-EKG ved førundersøgelsesscreening målt i tre eksemplarer, som efter den primære investigator eller den udpegede læge ikke har nogen abnormiteter, der vil kompromittere sikkerheden i denne undersøgelse. QTcB < 450 msek; eller QTc < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• Forsøgspersonen har en diagnose af RA i henhold til de reviderede 1987-kriterier fra American College of Rheumatology.
• Forsøgspersonen tester positivt for reumatoid faktor.
• Forsøgspersonen har aktiv sygdom med mindst 3 hævede og 3 ømme led, ledstivhed tidligt om morgenen ≥ 30 minutter og en serum-CRP>5mg/L (3 ud af 4) ved screening.
• Faget har ACR funktionsklasse I-III.
• Individet har vedvarende sygdomsaktivitet på trods af terapi med mindst én DMARD.
• Forsøgspersonen har ikke tidligere modtaget otelixizumab eller noget andet anti-CD3 monoklonalt antistof, f.eks. OKT3 (muromonab eller Orthoclon), ChAglyCD3 eller hOKT3γ1 (ala ala), og er villig til at afstå fra at bruge et sådant antistof i 2 år efter det sidste. dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre det inviteres til at deltage i mulige fremtidige undersøgelser med otelixizumab.
• Hvis du tager methotrexat, skal patienten have taget methotrexat i mindst 12 uger og være på en stabil dosis af methotrexat (7,5-25 mg/uge) i mindst fire uger før dosering og være villig til at forblive på denne op til 12 uger efter sidste dosis af forsøgsproduktet i denne undersøgelse, medmindre ændring er nødvendig for klinisk håndtering af sygdomsaktivitet eller sikkerhed.
• Hvis sulfasalazin tages, skal patienten have taget sulfasalazin i mindst 12 uger og være på en stabil dosis inden for lokale behandlingsretningslinjer i mindst 4 uger før dosering og være villig til at forblive på denne dosis i mindst 12 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, medmindre ændring er nødvendig for klinisk styring af sygdomsaktivitet eller sikkerhed.
• Hvis leflunomid tages, skal patienten have modtaget denne DMARD i mindst 6 måneder før dosering med otelixizumab, og DMARD-dosen har været stabil dosis inden for lokale behandlingsretningslinjer i 12 uger før dosering med undersøgelseslægemidlet.
• Patienter på glukokortikoider f.eks. prednisolon (≤10 mg/dag), skal være på stabile doseringsregimer i mindst 4 uger før dosering og være villig til at forblive på dette regime i mindst 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• PRN-brug er acceptabelt for NSAIDS og COX-2-hæmmere inden for lokale behandlingsretningslinjer.
• Forsøgspersonen er seropositiv for EBV med <10.000 kopier af EBV DNA pr. 106 lymfocytter (qPCR) eller seronegativ uden tegn på akut EBV-infektion (asymptomatisk, negativ EBV IgM og EBV viral belastning på <10.000 pr. 106 lymfocytter).
• Forsøgspersonen har ingen aktuel eller tidligere malignitet, bortset fra non-melanom hudkræft (personen skal have haft færre end 5 forekomster af non-melanom hudkræft, og den sidste forekomst må ikke være inden for 3 måneder efter studiestart).

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en historie med signifikant systemisk involvering sekundært til RA (f.eks. vaskulitis, lungefibrose eller Feltys syndrom).
• Et positivt resultat af hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening; aktuelle eller kroniske historie med leversygdom.
• Forsøgspersonen har en positiv lægemiddel-/alkoholscreening før undersøgelsen. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner.
• En positiv test for HIV-antistof.
• En positiv VVM-test for syfilis.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end 21 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på mere end 3 enheder (mænd) eller defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end 14 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på mere end 2 enheder (hunner). En enhed svarer til en halv pint (220 ml) øl eller 1 (25 ml) mål spiritus eller 1 glas (125 ml) vin.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst) eller planlægger at tage et forsøgslægemiddel i den planlagte varighed af undersøgelsesdeltagelsen (6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet).
• Tidligere eller aktuel eksponering for biologiske celledepleterende anti-rheumatiske terapier, herunder undersøgelsesforbindelser (f. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv (serum eller urin) hCG-test ved screening eller før dosering, eller ammende kvinder.
• Forsøgspersonen modtager i øjeblikket eller har modtaget en anti-reumatisk biologisk behandling inden for følgende specificerede perioder før dosering: Inden for 4 uger: Glukokortikoid, medmindre det gives i doser svarende til ≤10 mg prednisolon/dag; Intramuskulært. eller i.v. kortikosteroider; Levende/svækkede vaccinationer; Cyclosporin; Etanercept, inden for 8 uger: Rituximab; Infliximab; Adalimumab eller anden subkutan anti-TNF/TNF-Rc-behandling; Anakinra; Abatacept; Tocilizumab; Certolizumab, inden for 24 uger: Anti-cancerterapi (f.eks. alkyleringsmidler, antimetabolitter, purinanaloger, monoklonale antistoffer).
• Individet har modtaget immunisering med en vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller kræver en vaccine inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Et CD4+-lymfocyttal uden for området 0,53 - 1,76 × 109/L under screening.
• Individet har haft en signifikant systemisk infektion i løbet af de 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. infektion, der kræver hospitalsindlæggelse, større operation eller IV-antibiotika for at forsvinde); andre infektioner, f.eks. bronkitis, bihulebetændelse, lokaliseret cellulitis, candidiasis eller urinvejsinfektioner, skal vurderes fra sag til sag af investigator med hensyn til, om de er alvorlige nok til at berettige udelukkelse).
• Forsøgspersonen har modtaget en oral antibiotikakur inden for 2 uger efter dosering dag ét.
• Anamnese med tilbagevendende eller kronisk infektion.
• Forsøgspersonen har fået foretaget en splenektomi.
• Forsøgspersoner med screening af thorax-røntgen, der tyder på TB uden dokumentation for tilstrækkelig TB-behandling, vil blive udelukket. Screening for latent TB-infektion ved hjælp af intradermal injektion af tuberkulin (f.eks. Mantoux-testen eller tilsvarende) bør udføres i overensstemmelse med lokale retningslinjer. Resultaterne af tuberkulinhudtesten bør evalueres i henhold til kriterierne for immunkompromitterede forsøgspersoner. Forsøgspersoner med en positiv hudtuberkulintest bør udelukkes, hvis investigator vurderer, at patienten er i risiko for latent TB-infektion.
• Forsøgspersonen har gennemgået en større kirurgisk procedure inden for de 8 uger før underskrivelse af samtykkeerklæringen, eller planlægger at gennemgå en sådan operation inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær og/eller cerebrovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til: Tidligere anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald; Aktiv, ustabil koronar hjertesygdom inden for de seneste 6 måneder; Dokumenteret myokardieinfarkt inden for et år efter screening; Enhver hjertekirurgi, herunder perkutan transluminal koronar angioplastik eller koronar bypass-operation inden for et år før screening; Ustabil angina; Klinisk signifikant arytmi eller hjerteklapsygdom inden for det seneste år; Kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association Klasse II til Klasse IV symptomer. Klasse I er acceptabel; Ubehandlet hypertension, med systolisk tryk større end 160 mm Hg og/eller diastolisk tryk større end 95 mm Hg.
• Disposition for tromboembolisk sygdom eller tromboembolisk hændelse (undtagen overfladisk) inden for de seneste 12 måneder.
• Ukontrollerede medicinske tilstande: Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, nyre-, lever-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, lunge-, neurologisk, cerebral psykiatrisk sygdom eller tegn på demyeliniserende sygdom.
• Positiv plasma/hvide celle JC-virus (JCV) PCR (begge rum).
• Forsøgspersonen har en tilstand eller situation, der efter investigators vurdering sandsynligvis vil medføre, at forsøgspersonen ikke kan eller vil deltage i undersøgelsesprocedurer eller gennemføre alle planlagte vurderinger.
• Forsøgspersonen har klinisk signifikante abnorme laboratorieværdier i screeningsperioden, bortset fra dem, der skyldes RA. Unormale værdier er tilladt, hvis abnormiteten blev løst ved gentestning (ALT <2xULN, AST <2xULN).