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MLN2480 在复发或难治性实体瘤参与者中的研究，随后在转移性黑色素瘤参与者中进行剂量扩展

2020年7月28日 更新者：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

MLN2480 在复发或难治性实体瘤患者中的开放标签、1 期剂量递增研究，随后是转移性黑色素瘤患者的剂量扩展阶段

这是一项 1 期、多中心、非随机、开放标签、剂量递增研究。 该研究将分 2 个阶段进行，即剂量递增和剂量扩展。 剂量递增阶段将包括患有实体瘤（包括黑色素瘤）的参与者，他们已经失败或不适合标准疗法或没有批准的疗法。 剂量扩展阶段将包括患有转移性黑色素瘤的参与者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

149

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国
    • Georgia
      • Augusta、Georgia、美国
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国
    • New York
      • New York、New York、美国
    • Pennsylvania
      • Easton、Pennsylvania、美国
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国
    • Texas
      • San Antonio、Texas、美国
    • Washington
      • Lakewood、Washington、美国
  • 英国
    • Avon
      • Bristol、Avon、英国
    • Cambridgeshire
      • Cambridge、Cambridgeshire、英国
    • Essex
      • Chelmsford、Essex、英国
    • Greater London
      • London、Greater London、英国
    • Greater Manchester
      • Manchester、Greater Manchester、英国
    • Oxfordshire
      • Oxford、Oxfordshire、英国
    • Tyne & Wear
      • Newcastle upon Tyne、Tyne & Wear、英国

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 知情同意。
  2. 18 岁或以上的男性或女性参与者。
  3. 剂量递增阶段：患有实体瘤（包括黑色素瘤）的参与者失败或不是标准疗法的候选者，并且没有批准的疗法可供使用。
  4. 剂量扩展阶段：转移性黑色素瘤（局部晚期或转移性黑色素瘤）。
  5. 剂量扩展阶段：至少有 1 个以前未接受过放疗的可测量病灶。 在先前照射的区域中新出现的病变是可以接受的。
  6. 对于接受活检程序的参与者：凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须在正常范围内。
  7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 (<=) 1。
  8. 来自存档的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织或新的肿瘤活检的足够组织样本。
  9. 既往化疗、免疫疗法和激素疗法必须在 MLN2480 给药前至少 4 周完成，放疗必须在 MLN2480 给药前至少 3 周完成；所有相关的毒性必须解决到 <= 1 级。
  10. 研究者认为预期生存时间至少为 3 个月。
  11. 没有甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的参与者。
  12. 吞咽和保留口服药物的能力。
  13. 绝经后至少 1 年、手术绝育或同意在最后一次研究药物给药后 3 个月内采用 2 种有效避孕方法或同意实行真正禁欲的女性参与者。
  14. 男性参与者，即使手术绝育，也同意在最后一剂 alisertib 后 3 个月内采取有效的屏障避孕措施，或同意实行真正的禁欲。

排除标准

  1. 任何可能干扰安全协议参与的重大疾病的病史。
  2. 剂量扩展阶段：以前用 RAF 或 MEK 抑制剂治疗。
  3. 研究方案中指定的实验室值。
  4. 当前参加任何其他研究性治疗研究。
  5. 过去 6 个月内当前不受控制的心血管疾病的证据。
  6. 在第 1 天之前的 4 周内既往研究过恶性或非恶性疾病的药物。
  7. 活动性肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
  8. 活动性细菌或病毒感染。
  9. 怀孕或目前正在哺乳的女性参与者。
  10. 第 1 天后 28 天内进行大手术。
  11. 难治性恶心和呕吐、吸收不良或明显的肠或胃切除术。
  12. 无法遵守学习要求。
  13. 研究者或 Millennium 认为参与者不适合入组的其他未指明原因。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：MLN2480
药品：MLN2480
剂量递增阶段：参与者将每隔一天或每周一次口服递增剂量的 MLN2480，持续 28 天周期的三周。 参与者可以继续治疗额外的周期（最多 12 个月），直到疾病进展、不可接受的毒性或参与者因任何其他原因停止。 如果确定参与者将从超过 12 个月的持续治疗中获益，则可以继续治疗。 剂量扩展阶段：参与者将每隔一天或每周一次口服最大耐受剂量的 MLN2480，持续三周，为期 28 天，直到疾病进展、不可接受的毒性或参与者因任何其他原因停止。 最长治疗持续时间为 1 年，除非确定参与者将从超过 12 个月的持续治疗中获益。
其他名称：
  • TAK-580

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
报告一种或多种治疗中出现的不良事件 (TEAE)、严重不良事件 (SAE) 和死亡的参与者人数
大体时间：最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
剂量递增阶段：发生剂量限制性不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）
根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.03 版评估剂量限制性 AE。 剂量限制性 AE 定义为以下任何事件： 在最大支持治疗下 4 级中性粒细胞减少超过 7 天；发热性中性粒细胞减少症;血小板计数下降 3 级需要输注血小板或血小板下降 4 级；如果由于与方案治疗相关的 AE 而未在 14 天内开始课程 2；被认为具有临床意义的 3 级或更高级别的非血液学毒性，但以下情况除外：可通过支持疗法控制的 3 级胃肠道症状（例如，适当使用止吐药、止泻药），以及 3 级或更高级别的电解质异常不被认为具有临床意义。
第 1 周期（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）
具有与体检结果相关的 TEAE 的参与者人数
大体时间：最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
研究访问 (EOSV) 结束时体重相对于基线的临床显着变化
大体时间：基线直至 EOSV（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期长度 =28 天]在扩展阶段）
基线直至 EOSV（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期长度 =28 天]在扩展阶段）
具有异常临床意义心电图 (ECG) 结果的参与者人数
大体时间：最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效评分
大体时间：在 EOSV（直至升级阶段第 38 天第 52 天 [Q2D] 和第 58 天 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]；扩展阶段第 49 天第 58 天 [周期长度 =28 天]阶段）
ECOG 表现评分以 6 分制衡量，以评估参与者的表现状态，其中：0（完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前活动）； 1（体力活动受限，但能走动并能从事轻度或久坐的工作）； 2（走动大于（>）清醒时间的 50% (%)），能够自理，无法进行任何工作活动）； 3（只能进行有限的自我照顾，只能躺在床上或椅子上 > 50% 的醒着时间）； 4（完全残疾，不能进行任何生活自理，完全卧床或卧椅）； 5（死）。 得分越高表明功能障碍越严重。
在 EOSV（直至升级阶段第 38 天第 52 天 [Q2D] 和第 58 天 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]；扩展阶段第 49 天第 58 天 [周期长度 =28 天]阶段）
TEAE 的参与者人数被归类为与化学、血液学或尿液分析实验室测试相关的调查
大体时间：最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）
最后一次给药后 30 天或后续治疗开始后的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 = 22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级中阶段；扩张阶段第 49 天第 58 天 [周期 = 28 天]）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：基线直至 EOSV（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期长度 =28 天]在扩展阶段）
ORR 被定义为具有完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者的百分比。 ORR 评估基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版。 CR：所有目标病灶消失。 任何病理性淋巴结（目标或非目标）必须在短轴上减少到小于 (<) 10 毫米 (mm)。 PR：以基线 SOD 为参考，目标病灶的直径总和 (SOD) 至少减少 30%。
基线直至 EOSV（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期长度 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)] 在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期长度 =28 天]在扩展阶段）
无进展生存期 (PFS)
大体时间：截至第一份文件 PD 或因任何原因死亡的日期的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期 =28 天] 在扩展阶段）
PFS 是从研究药物首次给药日期到首次记录确诊进行性疾病 (PD) 或死亡的日期，以先发生者为准。 PFS 评估基于 RECIST 1.1。 PD：靶病灶SOD至少增加20%（包括至少5mm的绝对增加）。 PFS 是使用 Kaplan-Meier 估计计算的，并以 2 侧 95% 置信区间呈现。 没有反应评估的参与者在第一次给药之日被审查。
截至第一份文件 PD 或因任何原因死亡的日期的基线，以先发生者为准（直至周期 38 第 52 天 [Q2D] 和 58 [QW] [周期 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]在升级阶段；周期 49 第 58 天 [周期 =28 天] 在扩展阶段）
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：从第一个记录的响应（CR 或 PR）到第一个记录的 PD 的日期（升级中的第 38 天第 52 天 [Q2D] 和第 58 天 [QW] [周期 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]阶段；第 49 周期第 58 天 [周期 =28 天] 在扩展阶段）
DOR 是从第一次记录的反应（CR 或 PR）到第一次记录的 PD 的日期进行评估的，并且在最后一次评估的日期对死亡但没有记录的 PD 的反应者和仍然活着但没有进展的反应者进行审查。 DOR 评估基于 RECIST v1.1。 CR：所有目标病灶消失。 任何病理性淋巴结（目标或非目标）必须在短轴上减少到 <10 毫米。 PR：目标病灶的 SOD 至少降低 30%，以一个或多个非目标病灶的基线 SOD 持续存在和/或肿瘤标志物水平维持在正常限度以上作为参考。 PD：目标病灶的 SOD 至少增加 20%（包括至少 5 mm 的绝对增加），以现有非目标病灶的最小总和和/或明确进展和/或出现 1 个或多个作为参考新病灶。 使用 Kaplan-Meier 估计计算 DOR。
从第一个记录的响应（CR 或 PR）到第一个记录的 PD 的日期（升级中的第 38 天第 52 天 [Q2D] 和第 58 天 [QW] [周期 =22 天 (Q2D) 和 28 天 (QW)]阶段；第 49 周期第 58 天 [周期 =28 天] 在扩展阶段）
剂量递增阶段和剂量扩展药代动力学队列，Cmax：TAK-580 的最大观察血浆浓度
大体时间：升级 (Esc.) 和扩展 (Exp.) Q2D：C1D1 和 21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时 [h]）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [ Exp. Q2D]); Esc键。 QW：C1D1 和 22 在多个时间点（最多 168 小时）给药后（C=28 天）
升级 (Esc.) 和扩展 (Exp.) Q2D：C1D1 和 21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时 [h]）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [ Exp. Q2D]); Esc键。 QW：C1D1 和 22 在多个时间点（最多 168 小时）给药后（C=28 天）
剂量递增阶段和剂量扩展药代动力学队列，谷：TAK-580 的谷浓度
大体时间：升级和扩展 Q2D 队列：C1D21 给药前（C=22 天 [升级 Q2D] 和 28 天 [扩展 Q2D]）；升级 QW 队列：C1D22 给药前（C= 28 天）
升级和扩展 Q2D 队列：C1D21 给药前（C=22 天 [升级 Q2D] 和 28 天 [扩展 Q2D]）；升级 QW 队列：C1D22 给药前（C= 28 天）
剂量递增阶段和剂量扩展药代动力学队列，Tmax：达到 TAK-580 Cmax 的时间
大体时间：升级（Esc.）和扩展（Exp.）Q2D：C1D1 和 21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [Exp. Q2D] ]); Esc键。 QW：C1D1 和 22 在多个时间点（最多 168 小时）给药后（C=28 天）
升级（Esc.）和扩展（Exp.）Q2D：C1D1 和 21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [Exp. Q2D] ]); Esc键。 QW：C1D1 和 22 在多个时间点（最多 168 小时）给药后（C=28 天）
剂量递增阶段和剂量扩展药代动力学队列，t1/2z：TAK-580 的终末期半衰期
大体时间：升级 (Esc.) 和扩展 (Exp.) Q2D：C1D21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [Exp. Q2D]） ; Esc键。 QW：给药后多个时间点（长达 168 小时）的 C1D22（C=28 天）
升级 (Esc.) 和扩展 (Exp.) Q2D：C1D21 给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（C=22 天 [Esc. Q2D] 和 28 天 [Exp. Q2D]） ; Esc键。 QW：给药后多个时间点（长达 168 小时）的 C1D22（C=28 天）
剂量递增阶段和剂量扩展药代动力学队列，CLr：TAK-580 的肾脏清除率
大体时间：Q2D 队列：给药后第 1 天和第 21 天直至 24 小时（第 1 周期长度 = 22 天）； QW 队列：给药后第 1 天和第 22 天最多 7 小时（第 2 周期长度 = 28 天）
Q2D 队列：给药后第 1 天和第 21 天直至 24 小时（第 1 周期长度 = 22 天）； QW 队列：给药后第 1 天和第 22 天最多 7 小时（第 2 周期长度 = 28 天）
Q2D 剂量递增阶段和 Q2D 剂量扩展药代动力学队列，AUC(0-48)：TAK-580 给药后 0 至 48 小时的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：周期 1 给药前第 1 天和第 21 天以及给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 22 天）
周期 1 给药前第 1 天和第 21 天以及给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 22 天）
QW 剂量递增阶段，AUC(0-168)：TAK-580 给药后 0 至 168 小时血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：周期 1 给药前第 1 天和第 22 天以及给药后多个时间点（最多 168 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 给药前第 1 天和第 22 天以及给药后多个时间点（最多 168 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量扩展阶段，黑色素瘤队列：特定时间点 RAF 抑制生物标志物相对于基线的百分比变化
大体时间：基线、第 1 周期第 21 天 (Q2D) 和第 1 周期第 22 天 (QW)（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）
在黑色素瘤扩展队列中评估了磷酸化细胞外信号调节激酶 (pERK) 染色的程度。 染色水平由病理学家（半 H 分数）和定量图像分析（定量 H 分数）评估。 用于解释病理学家评分数据的 H 评分量表如下： 0 至 99 = 低染色； 100 至 199= 中度染色； 200 至 300 = 高染色。 用于解释量化图像分析数据的 H 分数等级如下：0 至 100 = 低染色； 100 至 150 = 中度染色； 150 至 235= 高染色。
基线、第 1 周期第 21 天 (Q2D) 和第 1 周期第 22 天 (QW)（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）
剂量扩展阶段，黑色素瘤队列：特定时间点细胞凋亡生物标志物相对于基线的百分比变化
大体时间：基线、第 1 周期第 21 天 (Q2D) 和第 1 周期第 22 天 (QW)（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）
在黑色素瘤扩展队列中评估了切割的聚 ADP-核糖聚合酶 (cPARP) 和 BIM-1 的程度。 通过量化图像分析（量化 H 分数）和量化图像分析（量化 H 分数）评估染色水平。 用于解释病理学家评分数据的 H 评分量表如下：0 至 99 = 低染色； 100 至 199 = 中度染色； 200 至 300 = 高染色。 用于解释来自量化图像分析的数据的 H 分数等级在 cPARP 中如下所示：0 至 70 = 低染色； 70 至 175 = 中度染色； 175 至 240 = 高染色； BIM-1：0 到 128= 低染色； 128 至 155 = 中度染色； 155 至 229 = 高染色。
基线、第 1 周期第 21 天 (Q2D) 和第 1 周期第 22 天 (QW)（周期长度 = 22 天 [Q2D] 和 28 天 [QW]）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年9月15日

初级完成 (实际的)

2017年4月11日

研究完成 (实际的)

2018年10月16日

研究注册日期

首次提交

2011年8月26日

首先提交符合 QC 标准的

2011年8月26日

首次发布 (估计)

2011年8月29日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年8月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年7月28日

最后验证

2020年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • C28001
  • 2012-003397-16 (EudraCT编号)
  • U1111-1164-7508 (注册表标识符：WHO)
  • 13/SC/0007 (注册表标识符：NRES)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

在收到适用的上市许可和商业可用性（或项目完全终止）后，武田为所有介入研究提供患者水平的、去识别化的数据集和相关文件，这是研究的主要出版和最终报告开发的机会已被允许，并且已满足武田数据共享政策中规定的其他标准（参见 www.TakedaClinicalTrials.com 详情）。 要获得访问权限，研究人员必须提交合法的学术研究提案，供独立审查小组裁决，该小组将审查研究的科学价值以及请求者的资格和可能导致潜在偏见的利益冲突。 一旦获得批准，签署数据共享协议的合格研究人员就可以在安全的研究环境中访问这些数据。”

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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