卡博替尼治疗晚期尿路上皮癌

• 纳入标准：

仅队列 1（尿路上皮进行性疾病）

• 患者必须有膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿路上皮癌的组织学确诊。 可以从任何临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室获得确认。
• 患者必须患有进行性转移性疾病。 进行性疾病将被定义为横断面成像上的新病变或进行性病变。
• 患者必须至少有一个可测量的疾病部位

仅队列 2（仅骨骼）

• 患者必须有膀胱、尿道、输尿管或肾盂的尿路上皮癌的组织学确诊。 可从任何 CLIA 认证实验室获得确认。
• 患者不得患有可测量的进行性疾病
• 患者必须出现至少一处新的骨病变。

队列 3（罕见组织学）

• 患者必须经组织学确诊为膀胱、尿道、输尿管或肾盂的非移行细胞癌，包括但不限于鳞状细胞癌、神经内分泌癌、腺癌（包括脐尿管癌和肉瘤样癌）。 可从任何 CLIA 认证实验室获得确认。
• 患者必须患有进行性转移性疾病。 进行性疾病将被定义为横断面成像上的新病变或进行性病变。
• 患者必须至少有一个可测量的疾病部位

所有群组

• 患者必须先前接受过治疗，定义为至少使用一种先前的细胞毒方案或药物进行治疗。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于 18 岁以下患者使用卡博替尼的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态小于或等于 2（Karnofsky 大于或等于 60%
• 符合以下标准的适当器官功能：
• 血红蛋白大于或等于 9 g/dL
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1500/微升
• 血小板≥75,000/L
• 血清天冬氨酸转氨酶（AST；血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和血清丙氨酸转氨酶（ALT；血清谷丙转氨酶 [SGPT]）小于或等于正常上限（ULN）的 3.0 倍；在肝转移的情况下小于或等于 ULN 的 5.0 倍
• 总血清胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。 对于患有已知吉尔伯特病或胆红素缓慢结合的类似综合征的受试者，总胆红素小于或等于 3.0 mg/dL
• 血清肌酐小于或等于机构正常上限的 1.5 倍或肌酐水平高于机构正常值 1.5 倍的患者：肌酐清除率大于或等于 50 mL/min/1.73 m^2 通过 24 小时尿液收集或估计的肌酐清除率大于或等于 50 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：
• 男性：肌酐清除率 (CrCl)（mL/min）=（140 - 年龄）乘以体重（kg）/（血清肌酐乘以 72）
• 女性：将以上结果乘以 0.85
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) 小于或等于 2
• 患者必须能够提供档案肿瘤样本（苏木精和伊红 (H&E) 载玻片和一个石蜡块或 10 个未染色的载玻片）或进行肿瘤活检。
• 患者必须能够理解并遵守协议要求，并愿意给予知情同意
• XL184 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知酪氨酸激酶抑制剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取充分的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 XL184 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。

性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具。 所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法。

- 有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性包括经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为连续闭经大于或等于 12 个月。 注意：如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 受试者在研究治疗首次给药前 3 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素。
• 既往使用卡博替尼治疗
• 在小于或等于研究登记的 2 年内，先前使用血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的其他小分子抑制剂进行过治疗。
• 受试者接受过放射治疗：
• 研究治疗药物首次给药前 3 个月内曾接触过胸腔或胃肠道
• 研究治疗药物首次给药前 14 天内发生骨或脑转移
• 在研究治疗药物首次给药前 28 天内到任何其他地点
• 受试者在首次接受研究治疗之前 6 周内接受过放射性核素治疗
• 受试者在接受首次研究治疗之前的 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究性激酶抑制剂或激素）的先前治疗.
• 受试者在研究治疗首次给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物。
• 受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE)。 除脱发和其他非临床显着的 AE 外，所有先前治疗引起的毒性为 1 级。
• 受试者患有原发性脑肿瘤
• 受试者有活动性脑转移、软脑膜或硬膜外疾病（注：有脑转移的受试者以前接受过全脑放疗或放射外科治疗，或患有硬膜外疾病的受试者以前接受过放疗或手术治疗且无症状且不需要类固醇治疗至少 2开始研究治疗前几周符合条件。 如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检。 不需要基线脑部扫描来确认资格。）
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值大于或等于实验室正常上限值 (ULN) 的 1.3 倍。
• 受试者需要在开始方案治疗之前用治疗剂量的口服抗凝剂如华法林进行治疗。 允许使用低剂量阿司匹林（小于或等于 81 毫克/天）、低剂量华法林（小于或等于 1 毫克/天）和低分子肝素 (LMWH)。 如果在方案中登记时需要治疗，将允许受试者使用所描述的抗凝剂。
• 受试者需要强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 诱导剂（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗。

由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/； 诸如 Physicians Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药时该怎么办产品。

• 受试者在接受首次研究治疗之前的 3 个月内经历过以下任何一种情况：
• 有临床意义的呕血或消化道出血
• 咯血大于或等于 0.5 茶匙（大于或等于 2.5 毫升）红血
• 任何其他表明肺出血的迹象
• 受试者有肿瘤侵犯（或担心侵犯）主要血管
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断会使患者不适合进入本研究。
• 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据。
• 受试者无法吞咽药片
• 在治疗开始前 28 天内，受试者具有通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 Q 波、T 波 (QT) 间隔 >500 毫秒。
• 受试者先前已确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作。
• 受试者在研究治疗开始前 2 年内有另一种需要全身治疗的恶性肿瘤的证据
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。