Kabozantinib előrehaladott urotheliális rák kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Csak az 1. kohorsz (progresszív uroteliális betegség)

• A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük a hólyag, a húgycső, az ureter vagy a vesemedence uroteliális karcinómájával. A megerősítést bármely Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) tanúsítvánnyal rendelkező laborja szerezheti be.
• A betegeknek progresszív metasztatikus betegségben kell szenvedniük. A progresszív betegség a keresztmetszeti képalkotáson új vagy progresszív elváltozásokként fogható fel.
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük

Csak a 2. kohorsz (csak csont)

• A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük a hólyag, a húgycső, az ureter vagy a vesemedence uroteliális karcinómájával. A megerősítés bármely CLIA tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban beszerezhető.
• A betegek nem szenvedhetnek mérhetően progresszív betegségben
• A betegnek legalább egy új csontsérülésnek kell lennie.

3. kohorsz (ritka szövettan)

• A páciensnek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkeznie a húgyhólyag, a húgycső, az ureter vagy a vesemedence nem átmeneti sejtes karcinómájával, ideértve, de nem kizárólagosan a laphámsejtes, neuroendokrin, adenokarcinómát, beleértve az urachális és szarkomatoid karcinómát. A megerősítés bármely CLIA tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban beszerezhető.
• A betegeknek progresszív metasztatikus betegségben kell szenvedniük. A progresszív betegség a keresztmetszeti képalkotáson új vagy progresszív elváltozásokként fogható fel.
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük

Minden kohorsz

• A betegeket korábban legalább egy citotoxikus kezelési renddel vagy szerrel kezelték.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a kabozantinib 18 év alatti betegeknél történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 2-nél kisebb vagy egyenlő (Karnofsky 60% vagy nagyobb
• Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:
• Hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
• Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mikroL
• A vérlemezkék száma legalább 75 000/l
• A szérum aszpartát-transzamináz (AST; szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és szérum alanin-transzamináz (ALT; szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) kevesebb, mint a normál felső határának (ULN) 3,0-szorosa; májmetasztázisok esetén a normálérték felső határának 5,0-szerese vagy egyenlő
• A szérum összbilirubinszintje a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy annál kisebb. Ismert Gilberts-kórban vagy hasonló szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél a bilirubin lassú konjugációja van, az összbilirubin 3,0 mg/dl vagy annál kisebb
• A szérum kreatininszintje a normál intézményi felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő, vagy azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normálérték 1,5-szeresét: kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc/1,73 m^2 24 órás vizeletgyűjtés vagy 50 ml/perc vagy annál nagyobb becsült kreatinin-clearance. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:
• Férfiak: kreatinin-clearance (CrCl) (mL/perc) = (140 - életkor) szorzósúly (kg)/ (szérum kreatinin szor 72)
• Nő: Szorozza meg a fenti eredményt 0,85-tel
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) kisebb vagy egyenlő, mint 2
• A páciensnek képesnek kell lennie archivális tumorminták (hematoxilin és eozin (H&E) tárgylemezek és egy paraffin blokk vagy 10 festetlen tárgylemez) rendelkezésre bocsátására, vagy tumorbiopszián kell átesnie.
• A betegnek képesnek kell lennie a protokoll követelményeinek megértésére és betartására, valamint hajlandónak kell lennie tájékozott beleegyezését adni
• Az XL184 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a tirozin-kináz gátló szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az XL184 beadása után 4 hónappal.

A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmazzanak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.

- Fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarche volt, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nincsenek posztmenopauzában. A posztmenopauza definíció szerint 12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy azzal egyenlő amenorrhoea. Megjegyzés: a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható ok miatt következett be.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoureát vagy mitomicint 6 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.
• Előzetes kabozantinib kezelés
• Előzetes kezelés más kis molekulájú vaszkuláris endothel növekedési faktor receptorok (VEGFR) gátlókkal a vizsgálatba való felvételtől számított legfeljebb 2 éven belül.
• Az alany sugárterápiában részesült:
• a mellüregbe vagy a gyomor-bél traktusba a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapon belül
• csont- vagy agymetasztázishoz a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
• bármely más hely(ek)re a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
• Az alany radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 6 héten belül
• Az alany előzetesen kismolekulájú kináz-inhibitorral vagy hormonterápiában részesült (beleértve a vizsgált kináz-inhibitorokat vagy hormonokat is) a vegyület vagy aktív metabolitjainak 14 napon belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. .
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül.
• Az alany nem tért vissza az alapállapothoz vagy a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumaihoz (CTCAE). 1. fokozatú toxicitás az összes korábbi terápia miatt, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős mellékhatásokat.
• Az alanynak elsődleges agydaganata van
• Az alanynak aktív agyi metasztázisai, leptomeningeális vagy epidurális betegségei vannak (Megjegyzés: agyi áttéttel rendelkező, korábban teljes agyi sugárzással vagy sugársebészettel kezelt alanyok, vagy korábban sugárkezeléssel vagy műtéttel kezelt epidurális betegségben szenvedő alanyok, akik tünetmentesek és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 2 évig héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt jogosultak. Az agyi metasztázisok idegsebészeti eltávolítása vagy agybiopszia megengedett, ha legalább 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejeződött. A jogosultság megerősítéséhez nincs szükség kiindulási agyvizsgálatokra.)
• Az alany protrombin idő (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy részleges thromboplasztin idő (PTT) tesztje meghaladja a normál laboratóriumi felső határ (ULN) 1,3-szorosát a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.
• Az alanynak terápiás dózisú kezelésre van szüksége orális antikoagulánsokkal, például warfarinnal a protokollterápia megkezdése előtt. Alacsony dózisú aszpirin (legfeljebb 81 mg/nap), kis dózisú warfarin (1 mg/nap vagy azzal egyenlő) és alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett. Az alanyok használhatják a leírtak szerint véralvadásgátlót, ha kezelésre van szükség, amíg a protokollban szerepelnek.
• Az alanynak erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) induktorok (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és orbáncfű) krónikus egyidejű kezelésére van szükség.

Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tanácsot kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert vagy gyógynövényt fontolgat. termék.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül:
• klinikailag jelentős hematemesis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés
• 0,5 teáskanál (2,5 ml-nél nagyobb vagy annál nagyobb) vörösvér vérzése
• bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet
• Az alanynak daganatos behatolása van (vagy aggodalomra ad okot az invázió miatt) a nagy vérerekbe
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget alkalmatlanná teheti belépés ebbe a tanulmányba.
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Az alany korrigált Q-hullám, T-hullám (QT) intervalluma a Fridericia-képlettel (QTcF) számolva >500 ms a kezelés megkezdése előtti 28 napon belül.
• Az alanynak korábban azonosított allergiája vagy túlérzékenysége van a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
• Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal.
• Az alanynak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül egy másik rosszindulatú daganatra volt bizonyítéka, amely szisztémás kezelést igényelt
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a vizsgálati szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.