Cabozantinib per il cancro uroteliale avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Solo coorte 1 (malattia uroteliale progressiva)

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale. La conferma può essere ottenuta da qualsiasi laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• I pazienti devono avere una malattia metastatica progressiva. La malattia progressiva sarà definita come lesioni nuove o progressive all'imaging trasversale.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile

Solo coorte 2 (solo osso)

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale. La conferma può essere ottenuta da qualsiasi laboratorio certificato CLIA.
• I pazienti non devono avere una malattia progressiva misurabile
• Il paziente deve avere l'aspetto di almeno una nuova lesione ossea.

Coorte 3 (Istologie rare)

• - Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule non transizionali della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale inclusi ma non limitati a cellule squamose, neuroendocrino, adenocarcinoma inclusi uracale e sarcomatoide. La conferma può essere ottenuta da qualsiasi laboratorio certificato CLIA.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica progressiva. La malattia progressiva sarà definita come lesioni nuove o progressive all'imaging trasversale.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile

Tutte le coorti

• I pazienti devono essere stati precedentemente trattati, come definito dal trattamento con almeno un precedente regime o agente citotossico.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cabozantinib in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%
• Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:
• Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/microL
• Piastrine maggiori o uguali a 75.000/L
• Aspartato transaminasi sierica (AST; transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina transaminasi sierica (ALT; transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) inferiore o uguale a 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN); inferiore o uguale a 5,0 volte l'ULN in caso di metastasi epatiche
• Bilirubina sierica totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert nota o sindrome simile con lenta coniugazione della bilirubina, bilirubina totale inferiore o uguale a 3,0 mg/dL
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti massimi istituzionali del normale o per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il normale istituzionale: clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2 per raccolta delle urine delle 24 ore o clearance della creatinina stimata maggiore o uguale a 50 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:
• Uomini: clearance della creatinina (CrCl) (mL/min) = (140 - età) volte peso (kg)/ (creatinina sierica volte 72)
• Femmina: moltiplicare sopra il risultato per 0,85
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) minore o uguale a 2
• Il paziente deve essere in grado di fornire campioni di tumore archiviati (vetrini di ematossilina ed eosina (H&E) e un blocco di paraffina o 10 vetrini non colorati) o essere sottoposto a biopsia del tumore.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo ed è disposto a fornire il consenso informato
• Gli effetti di XL184 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della tirosina chinasi sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di XL184.

I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi. Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro motivo reversibile.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane, o nitrosouree o mitomicina entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Trattamento precedente con altri inibitori di piccole molecole dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) entro un periodo inferiore o uguale a 2 anni dall'arruolamento nello studio.
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:
• alla cavità toracica o al tratto gastrointestinale entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• a metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• in qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio .
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto non è tornato al basale o ai Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE). Grado 1 da tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi.
• Il soggetto ha un tumore cerebrale primario
• Il soggetto ha metastasi cerebrali attive, malattia leptomeningea o epidurale (Nota: soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiazione cerebrale totale o radiochirurgia o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattata con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento steroideo per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Le scansioni cerebrali di base non sono necessarie per confermare l'idoneità.)
• - Il soggetto presenta un test del tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) maggiore o uguale a 1,3 volte il limite superiore della norma di laboratorio (ULN) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto necessita di trattamento, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti orali come il warfarin prima dell'inizio del protocollo terapeutico. Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (inferiore o uguale a 81 mg/die), warfarin a basso dosaggio (inferiore o uguale a 1 mg/die) ed eparina a basso peso molecolare (LMWH). I soggetti potranno utilizzare l'anticoagulazione come descritto se il trattamento è richiesto mentre sono iscritti al protocollo.
• Il soggetto necessita di un trattamento concomitante cronico di forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni).

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; anche i testi di riferimento medico come il Physicians Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o a base di erbe Prodotto.

• Il soggetto ha manifestato uno dei seguenti sintomi nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio:
• ematemesi clinicamente significativa o sanguinamento gastrointestinale
• emottisi maggiore o uguale a 0,5 cucchiaini (maggiore o uguale a 2,5 ml) di sangue rosso
• qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare
• Il soggetto ha vasi sanguigni maggiori che invadono il tumore (o la preoccupazione per l'invasione).
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per ingresso in questo studio.
• - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto presenta un intervallo corretto di onde Q e onde T (QT) calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) >500 ms entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• - Il soggetto presenta un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
• - Il soggetto ha avuto nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio evidenza di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti dello studio. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.