特发性膜性肾病患者静脉注射贝利木单抗与安慰剂的疗效和安全性研究
2017年3月21日 更新者：GlaxoSmithKline
BEL114674：特发性膜性肾病患者静脉注射贝利木单抗与安慰剂的疗效和安全性为期 2 年的研究
主要临床研究将是一项随机、双盲、安慰剂对照的长期研究，涉及 100 周的治疗期。
本研究的目的是测试与安慰剂加支持疗法相比，贝利木单抗 10 mg/kg 加支持疗法治疗特发性膜性肾病 (IMN) 的优越性。
本研究的目的还在于调查早期开始使用贝利木单抗治疗与使用当前免疫抑制治疗方案延迟治疗相比的效果。
该研究还将确定贝利木单抗的药代动力学 (PK) 概况，并进一步探索贝利木单抗的作用机制以及对生活质量的影响。
所有受试者（接受积极治疗或安慰剂治疗）将在整个主要临床研究期间接受背景支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi) 和/或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)，除非有禁忌症，可能包括他汀类药物、利尿剂、饮食疗法限盐但不包括免疫抑制剂（低剂量皮质类固醇除外）。
筛选将在首次计划剂量的研究治疗前 5 至 2 周内完成。
总共 94 名可评估的受试者将以 1:1 的比例随机分配，这样 47 名受试者接受静脉内 belimumab 10 mg/kg，47 名受试者接受静脉内安慰剂。
受试者将在第 0、14、28 天给药，然后每 4 周给药一次，直至并包括第 100 周，总共 27 剂（给予 104 周的药物暴露）。
如果通过尿蛋白肌酐比值 (PCR) 评估的受试者蛋白尿大于 1000 mg/mmol（大于 10 g/24 h），则给药频率将调整为每 2 周一次，以补偿尿液中 belimumab 的损失。
在研究期间的任何时间退出研究治疗的受试者，例如为了挽救治疗，将参加每 12 周一次的随访，直至第 104 周。
如果受试者完成主要临床研究的所有阶段（筛选、治疗期、最后一次给药后 4 周和 16 周的短期安全性随访），则受试者将被视为已完成主要临床研究。
因此，完成主要临床研究的受试者将参与主要临床研究约 28 个月。
在主要临床研究之后，将有一个 5 年（长期）的随访阶段来评估长期结果。
研究概览
研究类型
介入性
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alberta
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2B7
- GSK Investigational Site
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Ontario
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London、Ontario、加拿大、N6A 5A5
- GSK Investigational Site
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Berlin、德国、10117
- GSK Investigational Site
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Baden-Wuerttemberg
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Mannheim、Baden-Wuerttemberg、德国、68167
- GSK Investigational Site
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Ulm、Baden-Wuerttemberg、德国、89081
- GSK Investigational Site
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Bayern
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Muenchen、Bayern、德国、80336
- GSK Investigational Site
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Wuerzburg、Bayern、德国、97080
- GSK Investigational Site
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Nordrhein-Westfalen
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Aachen、Nordrhein-Westfalen、德国、52074
- GSK Investigational Site
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Solingen、Nordrhein-Westfalen、德国、42653
- GSK Investigational Site
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Lombardia
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Lecco、Lombardia、意大利、23900
- GSK Investigational Site
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Toscana
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Lido di Camaiore (LU)、Toscana、意大利、55041
- GSK Investigational Site
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Praha 2、捷克共和国、128 08
- GSK Investigational Site
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Amiens cedex 1、法国、80054
- GSK Investigational Site
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Créteil Cedex、法国、94010
- GSK Investigational Site
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Paris Cedex 15、法国、75743
- GSK Investigational Site
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Toulouse Cedex 9、法国、31059
- GSK Investigational Site
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New South Wales
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New Lambton、New South Wales、澳大利亚、2305
- GSK Investigational Site
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- GSK Investigational Site
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- GSK Investigational Site
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Cardiff、英国、CF14 4XW
- GSK Investigational Site
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Gloucester、英国、GL1 3NN
- GSK Investigational Site
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Leicester、英国、LE5 4PW
- GSK Investigational Site
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London、英国、SE5 9RS
- GSK Investigational Site
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London、英国、NW3 2QG
- GSK Investigational Site
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Reading、英国、RG1 5AN
- GSK Investigational Site
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Amsterdam、荷兰、1081 HV
- GSK Investigational Site
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Nijmegen、荷兰、6525 GA
- GSK Investigational Site
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L'Hospitalet de Llobregat、西班牙、08907
- GSK Investigational Site
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Madrid、西班牙、28041
- GSK Investigational Site
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Valencia、西班牙、46017
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄和性别：签署知情同意书时年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性。
- 组织学诊断：有 IMN 的临床诊断，在过去 3 年内通过活检（通过带免疫荧光的光学显微镜或电子显微镜）证实（活检结果 [和可能的幻灯片] 应可用于独立评估）。 对于疾病复发的患者，应在过去 7 年内进行活检。
- 蛋白尿：在筛查前至少 3 个月有临床活动性疾病（肾病范围蛋白尿），尽管支持治疗（必须包括最大耐受剂量的 ACE 抑制剂或 ARB，除非有禁忌症，并且可能包括他汀类药物、利尿剂、饮食盐限制）。 在筛查期间，通过 uPCR 检测蛋白尿必须 >400 mg/mmol（或 >4.0 g/24 小时），从至少间隔 7 天的 2 次 24 小时尿液收集和/或现场尿样（如果可能，清晨）测量。
- 复发性疾病患者的蛋白尿：先前达到蛋白尿 <2 g/24 小时至少 6 个月且随后复发且蛋白尿水平如上所述的患者可能符合条件，前提是在过去 3 年内复发并且已知患者抗 PLA2R 阳性。
- 如果女性受试者没有怀孕或哺乳，则她有资格参加；是非生育潜力。 有生育能力的女性必须同意在开始给药前的适当时间段（由产品标签或研究者确定）使用一种经批准的避孕方法，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在最后一次给药后 16 周内采取避孕措施。
- 法国受试者：在法国，只有隶属于社会保障类别或受益人的受试者才有资格纳入本研究。
- 长期随访的纳入标准：已签署长期随访知情同意书并已完成 2 年研究治疗和 16 周随访的受试者，或提前退出研究治疗但完成了 16 周随访的受试者104 撤回访问。
排除标准：
- 非特发性 MN 或其他影响肾脏的病症：如果 MN 的诊断是继发于其他病症，或者受试者因非 MN 病症而出现肾损伤。 继发性 MN 的原因包括（但不限于）免疫性疾病（系统性红斑狼疮、糖尿病；类风湿性关节炎、桥本氏病、格雷夫氏病、混合性结缔组织病、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、大疱性类天疱疮、小肠肠病综合征, 疱疹样皮炎, 强直性脊柱炎, 移植物抗宿主病, 吉兰-巴利综合征);传染病或寄生虫病（乙型肝炎；丙型肝炎、梅毒、丝虫病、包虫病、血吸虫病、疟疾、麻风病）；药物和毒素（金、青霉胺、非甾体抗炎药、汞、卡托普利、甲醛、碳氢化合物、布西拉明）；或杂项（经合理努力排除的肿瘤、肾移植、结节病、镰状细胞病、木村病、血管滤泡性淋巴结增生）。
- 抗 PLA2R 自身抗体：已知抗 PLA2R 自身抗体呈阴性的患者。
- 肾功能严重下降或恶化：筛选时的 eGFR <40 mL/min/1.73m^2 （由 4 变量版本 MDRD 方程确定）或肾功能不稳定（定义为筛选前 3 个月内 eGFR 降低 >15%，除非由于药物改变）。
- 血压：未控制的高血压定义为血压 (BP) >150/90 mmHg（治疗目标 <=140/80）
- 既往治疗：在第 0 天之前的指定时间接受过以下治疗： 治疗 - B 细胞靶向治疗，利妥昔单抗除外（例如，其他抗 CD20 药物、抗 CD22 [epratuzumab]、抗 CD52 [alemtuzumab] , BLyS-受体融合蛋白 [BR3], TACI Fc, 或 belimumab), 时间段: 任何时候;治疗：利妥昔单抗（在第 0 天前 1 至 2 年接受利妥昔单抗治疗的受试者如果有 B 细胞再增殖至 > 治疗前水平的 50% 的书面证据，则符合条件），时间：2 年；治疗：阿巴西普和除 B 细胞靶向治疗以外的任何其他生物研究药物（即 未获准在其使用的国家/地区销售），时间段：364 天；治疗：环磷酰胺或苯丁酸氮芥 3 次或更多疗程的全身性皮质类固醇治疗合并症（例如哮喘、特应性皮炎）。 （允许局部或吸入类固醇。）， 时间周期：180天；疗法：抗肿瘤坏死因子 (TNF) 或抗 IL-6 疗法（例如 阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、托珠单抗）。 白细胞介素 1 受体拮抗剂（例如 阿那白滞素）。 其他免疫抑制剂/免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯 (PO)/盐酸霉酚酸酯 (IV)、霉酚酸钠 (PO)、甲氨蝶呤、他克莫司、西罗莫司、沙利度胺、来氟米特、咪唑立宾、环孢素）。 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。 血浆去除术，白细胞去除术，时间周期：90天；治疗：一种非生物研究药物（即 未获准在其使用国家/地区销售）。 静脉注射皮质类固醇、促肾上腺皮质激素 (ACTH)。 阿利吉仑。 血管紧张素通路抗高血压药物（例如 ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂）的剂量变化 >50%，时间段：60 天；疗法：活疫苗。 大于 30 毫克/天的皮质类固醇，时间段：30 天；治疗：大于 10 毫克/天的皮质类固醇。 皮质类固醇剂量的变化。 注意：允许改变吸入类固醇和新的局部免疫抑制剂（例如滴眼液、局部乳膏），时间段：14 天。
- 移植：有主要器官移植（例如心脏、肺、肾脏、肝脏）或造血干细胞/骨髓移植的病史。
- 癌症：在过去 5 年内有恶性肿瘤病史，但经过充分治疗的皮肤癌（基底癌或鳞状细胞癌）或子宫颈原位癌除外。
- 急性或慢性感染：需要管理急性或慢性感染，例如目前正在对结核病、肺孢子虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌等慢性感染进行任何抑制治疗）；或在第 0 天之前的 60 天内住院治疗感染；在第 0 天之前的 60 天内使用过肠胃外（IV 或 IM）抗生素（抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂）。
- 肝病：当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
- 其他疾病/病症：具有非 IMN 引起的显着不稳定或不受控制的急性或慢性疾病（即心血管、肺、血液、胃肠道、肝、肾、神经、恶性肿瘤或传染病）的临床证据，根据调查员，可能会混淆研究结果或使受试者处于不适当的风险中；或有计划的外科手术或任何其他医学疾病的病史（例如 心肺）、实验室异常或研究者认为使受试者不适合研究的情况（例如，静脉通路不良）。
- 血清学阳性：HIV 检测历史呈阳性或在 HIV 筛查时呈阳性。 基于 HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测结果的乙型肝炎 (HB) 感染的血清学证据。 如果可用，使用丙型肝炎 RIBA 免疫印迹测定在同一样本上确认丙型肝炎抗体阳性检测。
- 肝功能检查：天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >=2x 正常上限 (ULN)；碱性磷酸酶和胆红素 >1.5xULN（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5ULN 是可接受的）。
- 免疫缺陷：存在 IgA 缺陷（IgA 水平 < 10 mg/dL）或 IgG 水平 <250 mg/dL，并且在过去 6 个月内曾接受过任何非糖皮质激素免疫抑制。
- 实验室检查异常：根据研究者的判断，筛查实验室评估（与疾病无关）有临床意义的异常。
- 药物敏感性/过敏反应：对任何研究药物或其成分的敏感性或不耐受史，或药物史或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监察员认为这些药物或过敏史是他们参与的禁忌。 对造影剂、人或鼠类蛋白质或单克隆抗体肠胃外给药的过敏反应史。
- 自杀倾向：有严重自杀风险证据的受试者，包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 中任何类型 4 或 5 的自杀意念或者根据调查人员的判断，谁会造成重大的自杀风险。
- 药物滥用：当前药物或酒精滥用或依赖的证据。
- 献血：参与研究将导致在 56 天内献血或血液制品超过 500 毫升。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：贝利木单抗臂
受试者将在第 0 天、第 2 周、第 4 周接受 belimumab 10 mg/kg 静脉输注 [将持续 1 小时 (hr)]，然后每 4 周一次，持续长达 100 周，频率针对 >1000 mg/mmol 的受试者进行调整uPCR（>10 g/24 小时）。
在整个研究过程中，所有受试者都将接受背景支持疗法。
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Belimumab 是冻干粉末，用于在 4.8 mL 无菌注射用水 (SWFI) 中重建并在生理盐水 (250 mL) 中稀释。
每瓶 400 毫克加赋形剂（柠檬酸/柠檬酸钠/蔗糖/聚山梨酯）。
贝利木单抗 10 mg/kg 静脉输注（持续 1 小时），第 0 天、第 2 周、第 4 周，然后每 4 周一次，最多 100 周
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安慰剂比较：安慰剂组
在第 0 天、第 2 周、第 4 周进行静脉输注（将持续 1 小时），然后每 4 周一次，持续长达 100 周，并针对 >1000 mg/mmol uPCR（>10 g/24 小时）的受试者调整频率。
在整个研究过程中，所有受试者都将接受背景支持疗法。
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生理盐水溶液（氯化钠 154 mmol/L）。
第 0 天、第 2 周、第 4 周静脉输注（持续 1 小时），然后每 4 周一次，最多 100 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 104 周的缓解率（完全 [CR] 或部分 [PR]）
大体时间：104周
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CR：尿蛋白与肌酐比值 (uPCR) <30 mg/mmol（蛋白尿 <0.3 g/24 小时）且肾功能没有恶化（<15% 估计肾小球滤过率 [eGFR] 从基线 [BL] 减少）。PR : uPCR <350 mg/mmol（蛋白尿 <3.5g/24 小时）但 >=30 mg/mmol（蛋白尿 >=0.3g/24 小时）并且基于 uPCR 的 BL 减少 >50%，没有恶化肾功能。
uPCR：来自 2 个连续 24 小时尿液收集的平均值（给药前和给药后或就诊前后）。
eGFR：BL 将定义为筛选平均值和第 0 天值。
对于第 104 周评估，将在第 100 周和第 104 周进行分析
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104周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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IMN 进展或无反应的发生率
大体时间：直到第 104 周
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由以下至少一项定义：1.持续的症状性肾病综合征可能需要抢救治疗 2.终末期肾病（eGFR <15 mL/min/1.73m^2，透析
或移植）。3.临床血栓栓塞事件。
4.死亡
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直到第 104 周
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完成缓解的时间
大体时间：直到第 104 周
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完全缓解 (CR) 定义为 uPCR <30 mg/mmol（蛋白尿 <0.3 g/24 小时）且肾功能没有恶化（估计的 eGFR 较基线降低不到 15%）
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直到第 104 周
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部分缓解时间
大体时间：直到第 104 周
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部分缓解 (PR) 定义为 uPCR <350 mg/mmol（蛋白尿 <3.5 g/24 小时）但 >=30 mg/mmol（蛋白尿 >=0.3g/24 小时）并且比基线降低 >50%（第 0 天）基于 uPCR，同时肾功能没有恶化（eGFR 比基线降低不到 15%）
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直到第 104 周
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第 104 周蛋白尿水平相对于基线的变化
大体时间：第 0 周和第 104 周
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来自 2 个连续 24 小时尿液收集的平均 uPCR（给药前和给药后或就诊前后）
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第 0 周和第 104 周
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第 104 周时血清白蛋白水平相对于基线的变化
大体时间：第 0 周和第 104 周
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将测量白蛋白水平以确定低白蛋白血症。
基线将定义为筛选平均值和第 0 天值。
对于第 104 周的评估，将在第 100 周和第 104 周分析白蛋白。
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第 0 周和第 104 周
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第 104 周时 eGFR 相对于基线的变化
大体时间：第 0 周和第 104 周
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基线将定义为筛选平均值和第 0 天值。
对于第 104 周的评估，将在第 100 周和第 104 周分析 eGFR。
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第 0 周和第 104 周
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首次血栓栓塞事件发生时间
大体时间：直到第 104 周
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血栓栓塞是在血管中形成的凝块（血栓），它会破裂并被血流携带以堵塞另一条血管。
血栓栓塞事件是肾病综合征的并发症。
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直到第 104 周
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第 104 周时 KDQOL-36 评分相对于基线的变化
大体时间：第 0 周和第 104 周
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肾脏疾病生活质量 (KDQOL-36) 由 SF-12 身体健康和心理健康综合评分以及肾脏疾病负担和肾脏疾病影响分量表组成。
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第 0 周和第 104 周
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第 104 周时部分缓解的发生率
大体时间：第 104 周
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部分缓解 (PR) 定义为 uPCR <350 mg/mmol（蛋白尿 <3.5g/24 小时）但 >=30 mg/mmol（蛋白尿 >=0.3 g/24 小时）并且比基线降低 >50%（第 0 天）基于 uPCR，同时肾功能没有恶化（eGFR 比基线降低不到 15%）
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第 104 周
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第 104 周时完全缓解的发生率
大体时间：第 104 周
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完全缓解 (CR) 定义为 uPCR <30 mg/mmol（蛋白尿 <0.3 g/24 小时）且肾功能没有恶化（估计的 eGFR 较基线降低不到 15%）
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第 104 周
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缓解持续时间（完全或部分）
大体时间：直到第 104 周
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将评估缓解（完全或部分）的持续时间以评估 belimumab 的作用持续时间。
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直到第 104 周
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使用临床效用指数根据关键疗效和安全性终点进行风险收益计算
大体时间：直到第 104 周
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将开发临床效用指数，以定量方式客观地衡量相对于标准实践的益处。
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直到第 104 周
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严重不良事件 (SAE) 的发生率
大体时间：直到第 104 周
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SAE 是指并非由疾病引起（除非比预期更严重）但会导致死亡、残疾、丧失工作能力、危及生命、需要或延长住院治疗、与特定肝损伤/功能受损和其他定义标准相关的医学事件。
第 104 周之后的 SAE 将被评估为“其他终点”或“长期随访终点”
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直到第 104 周
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特别关注的不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：直到第 104 周
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特别关注的 AE 将包括：严重输液反应/超敏反应/过敏反应、致命事件；严重的恶性肿瘤；严重感染，包括带状疱疹；心血管 SAE（致命和非致命事件）包括心律失常、充血性心力衰竭、脑血管意外、深静脉血栓形成、心肌梗塞/不稳定型心绞痛、外周动脉血栓栓塞、血运重建；提示自杀或自残行为的严重不良事件
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直到第 104 周
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通过不良事件评估、临床实验室评估、生命体征和免疫原性评估安全性
大体时间：长达 116 周
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通过评估不良事件 (AE)、临床实验室评估（临床化学、血液学和尿液分析）、生命体征和免疫原性来评估安全性和耐受性。
包括输液相关和超敏反应、感染和恶性肿瘤
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长达 116 周
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无肾脏进展的生存
大体时间：从开始治疗到 7 年
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在主要临床研究的第 104 周后或直到 ESRD 或死亡（以较早者为准）进行无肾脏进展的生存分析后，将每年对受试者进行为期 5 年的随访。
无肾脏进展的生存期定义为从治疗开始到进入研究时 eGFR 从基线下降超过 20% 或终末期肾病（eGFR <15 mL/min/1.73
m^2，开始透析或肾移植）或死亡。
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从开始治疗到 7 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年4月1日
初级完成 (预期的)
2014年1月1日
研究完成 (预期的)
2014年1月1日
研究注册日期
首次提交
2013年1月4日
首先提交符合 QC 标准的
2013年1月4日
首次发布 (估计)
2013年1月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年3月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年3月21日
最后验证
2017年3月1日
更多信息
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