Estudio de eficacia y seguridad de belimumab intravenoso versus placebo en sujetos con nefropatía membranosa idiopática

Criterios de inclusión:

• Edad y Sexo: Hombre o mujer entre 18 y 75 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico histológico: Tener un diagnóstico clínico de NMI, verificado por biopsia (ya sea por microscopio óptico con inmunofluorescencia o por microscopio electrónico) en los últimos 3 años (los resultados de la biopsia [y los portaobjetos cuando sea posible] deben estar disponibles para una evaluación independiente). Para pacientes con enfermedad recidivante, una biopsia debe estar disponible dentro de los 7 años anteriores.
• Proteinuria: Tener enfermedad clínicamente activa (proteinuria en rango nefrótico) durante al menos 3 meses antes de la selección y sin mejoría (reducción <30 %), a pesar de la terapia de apoyo (que debe incluir dosis máximas toleradas de inhibidor de la ECA o ARB a menos que esté contraindicado, y puede incluir estatinas, diuréticos, restricción dietética de sal). Durante la detección, la proteinuria debe ser > 400 mg/mmol por uPCR (o > 4,0 g por 24 horas) medida a partir de una recolección de orina de 24 horas y/o una muestra de orina puntual (temprano en la mañana cuando sea posible) en 2 ocasiones con al menos 7 días de diferencia.
• Proteinuria en pacientes con enfermedad recidivante: Los pacientes que previamente lograron proteinuria <2 g por 24 h durante al menos 6 meses y posteriormente recayeron con niveles de proteinuria como se documentó anteriormente, pueden ser elegibles siempre que la recurrencia haya ocurrido dentro de los 3 años anteriores y se sepa que el paciente ser anti-PLA2R positivo.
• El sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada o amamantando; es el potencial no fértil. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 16 semanas después de la última dosis.
• Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.
• Criterios de inclusión para el seguimiento a largo plazo: Sujetos que hayan firmado un consentimiento informado para el seguimiento a largo plazo y hayan completado el tratamiento del estudio de 2 años y la visita de seguimiento de la semana 16, o que se hayan retirado antes del tratamiento del estudio pero hayan completado la semana. 104 Visita retirada.

Criterio de exclusión:

• MN no idiopática u otra afección que afecte al riñón: si el diagnóstico de MN es secundario a otras afecciones, o si el sujeto tiene insuficiencia renal por una afección que no es MN. Las causas de MN secundaria incluyen (entre otras) enfermedades inmunitarias (lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus, artritis reumatoide, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, penfigoide ampolloso, síndrome de enteropatía del intestino delgado). , dermatitis herpetiforme, espondilitis anquilosante, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Guillain-Barré); o Enfermedades infecciosas o parasitarias (Hepatitis B; Hepatitis C, sífilis, filariasis, hidatidosis, esquistosomiasis, paludismo, lepra); o Drogas y toxinas (Oro, penicilamina, antiinflamatorios no esteroideos, mercurio, captopril, formaldehído, hidrocarburos, bucilamina); o Misceláneos (Tumores excluidos con diligencia razonable, trasplante renal, sarcoidosis, enfermedad de células falciformes, enfermedad de Kimura, hiperplasia de ganglio linfático angiofolicular).
• Autoanticuerpo anti-PLA2R: Pacientes que se sabe que son negativos para autoanticuerpos anti-PLA2R.
• Función renal gravemente reducida o deteriorada: eGFR en la selección <40 ml/min/1,73 m^2 (según lo determinado por la ecuación MDRD de versión de 4 variables) o función renal no estable (según se define por una disminución de >15 % en la TFGe en los 3 meses anteriores a la selección, a menos que se deba a un cambio de medicación).
• Presión arterial: Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) >150/90 mmHg (objetivo de tratamiento <=140/80)
• Terapia previa: Haber recibido tratamiento con las siguientes terapias en los momentos especificados antes del Día 0: Terapia: terapia dirigida a células B excepto rituximab (p. ej., otros agentes anti-CD20, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab] , proteína de fusión del receptor BLyS [BR3], TACI Fc o belimumab), Período de tiempo: en cualquier momento; Terapia: Rituximab (los sujetos con tratamiento con rituximab entre 1 y 2 años antes del Día 0 son elegibles si hay evidencia documentada de repoblación de células B a >50 % de los niveles previos al tratamiento), Período: 2 años; Terapia: Abatacept y cualquier otro agente biológico en investigación que no sea la terapia dirigida a las células B (es decir, no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza), Período de tiempo: 364 días; Terapia: Ciclofosfamida o clorambucil 3 o más cursos de corticosteroides sistémicos para condiciones concomitantes (por ejemplo, asma, dermatitis atópica). (Se permiten esteroides tópicos o inhalados), Período de tiempo: 180 días; Terapia: Terapia antifactor de necrosis tumoral (TNF) o anti-IL-6 (p. adalimumab, etanercept, infliximab, tocilizumab). Antagonistas de los receptores de interleucina-1 (p. Anakinra). Otros agentes inmunosupresores/inmunomoduladores (por ejemplo, azatioprina, 6-mercaptopurina, micofenolato mofetilo (PO)/micofenolato mofetilo hidrocloruro (IV), micofenolato sódico (PO), metotrexato, tacrolimus, sirolimus, talidomida, leflunomida, mizoribina, ciclosporina). Inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Plasmaféresis, leucoféresis, Período de tiempo: 90 días; Terapia: Un agente en investigación no biológico (es decir, no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza). Corticosteroide intravenoso, hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Aliskirén. Un cambio en la dosis de >50 % para el antihipertensivo de la vía de la angiotensina (p. ej., inhibidor de la ECA, bloqueador del receptor de la angiotensina), Período de tiempo: 60 días; Terapia: Una vacuna viva. Más de 30 mg/día de corticosteroides, Período de tiempo: 30 días; Terapia: más de 10 mg/día de corticosteroides. Un cambio en la dosis de un corticosteroide. Nota: Se permiten cambios en los esteroides inhalados y nuevos agentes inmunosupresores tópicos (p. ej., gotas para los ojos, cremas tópicas), Período de tiempo: 14 días.
• Trasplante: tiene antecedentes de trasplante de un órgano importante (por ejemplo, corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula.
• Cáncer: Tener antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cánceres de piel (basal o de células escamosas) tratados adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Infección aguda o crónica: han requerido manejo de infecciones agudas o crónicas, como actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas); u hospitalización para el tratamiento de una infección dentro de los 60 días anteriores al Día 0; o uso de antibióticos parenterales (IV o IM) (agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) dentro de los 60 días anteriores al Día 0.
• Enfermedad hepática: antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Otras enfermedades/condiciones: Tener evidencia clínica de enfermedades agudas o crónicas inestables o no controladas significativas que no se deban a IMN (es decir, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, malignas o infecciosas) que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo indebido; o tiene un procedimiento quirúrgico planificado o antecedentes de cualquier otra enfermedad médica (p. cardiopulmonar), anormalidad de laboratorio o condición (p. ej., acceso venoso deficiente) que, en opinión del investigador, hace que el sujeto no sea apto para el estudio.
• Serología positiva: tener una prueba de VIH históricamente positiva o una prueba de detección de VIH positiva. Evidencia serológica de infección por hepatitis B (HB) basada en los resultados de las pruebas de HBsAg, anti-HBc y anti-HBs. Prueba positiva para anticuerpos contra la hepatitis C confirmada en la misma muestra con un ensayo de inmunotransferencia RIBA para hepatitis C, si está disponible.
• Pruebas de función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >=2 veces el límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina y bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5LSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Inmunodeficiencia: Tiene una deficiencia de IgA (nivel de IgA < 10 mg/dL) o tiene un nivel de IgG < 250 mg/dL y ha recibido previamente cualquier inmunosupresión sin glucocorticoides durante los 6 meses anteriores.
• Anomalías en las pruebas de laboratorio: tienen anomalías clínicamente significativas en las evaluaciones de laboratorio de detección (no relacionadas con la enfermedad), a juicio del investigador.
• Sensibilidad a medicamentos/anafilaxia: Historial de sensibilidad o intolerancia a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación. Historia de una reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
• Tendencia suicida: Sujetos que tienen evidencia de riesgo grave de suicidio, incluido cualquier historial de conducta suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en los últimos 2 meses o que, a juicio del investigador, presenten un riesgo significativo de suicidio.
• Abuso de sustancias: Evidencia de abuso o dependencia actual de drogas o alcohol.
• Donación de sangre: cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos que supere los 500 ml en un período de 56 días.