乙醇对肠壁完整性的影响 (E-GUT)

因重伤进入急诊室的外伤患者的一个常见发现是存在酒精滥用。 高达 40% 的机动车事故死亡、60% 的故意伤害死亡以及 50% 的受伤住院与酒精有关。

长期饮酒会导致酗酒者和酒精性肝病患者的肠壁完整性下降。 动物研究表明，饮酒引起的粘膜损伤会增加肠道对大分子的渗透性。 这有助于内毒素和其他细菌毒素从肠腔转移到门脉循环。 除了增加内毒素血症外，其他研究表明，对酒精的最初反应是白细胞流入增加，导致肥大细胞释放有害介质，如活性氧、白三烯和组胺。 因此，饮酒会导致肠壁完整性降低，内毒素血症增加，从而诱发炎症反应。 关于急性饮酒对非酗酒者肠壁完整性影响的数据仍然很少。

在遭受严重创伤的患者中，肠壁完整性的丧失被认为是过度炎症发展的重要因素 [6]。 肠粘膜损伤在创伤后早期发展，导致肠壁完整性丧失并导致腔内细菌和毒素易位到肠壁中。 这与炎症反应的发展有关。 这种过度炎症反过来会导致全身炎症反应综合征 (SIRS)，最终导致多器官衰竭 (MOF) 和死亡。 高达 20% 的外伤患者死亡是由于 SIRS 和 MOF 的后果。

在评估酒精和严重创伤对肠壁完整性的影响时，结合这两者经常共存的事实，可以假设创伤患者在酒精影响下的结果是有害的。 关于这个问题的文献是明确的，仅由相对较小的回顾性系列组成。

人群（基础） 15 名健康成年男性人类志愿者将被纳入本研究

纳入标准

• 男性志愿者
• 年龄在 18 至 60 岁之间
• 书面知情同意书

排除标准

• 酗酒病史
• 使用任何药物
• 肠病病史

志愿者将通过签署知情同意书确认符合纳入标准。

样本量计算 由于目前没有关于酒精对 FABP 测量的肠壁完整性影响的可用数据，研究人员将进行一项试点研究。 选择的 15 名志愿者的人口规模是基于经济和组织利益。

研究产品/治疗受试者将在 45 分钟内消耗 1 克/千克葡萄酒 (12%) 或 600 毫升水。

方法 主要研究参数/终点 主要目的：本研究的目的是通过 I-FABP 和 LBP 确定健康志愿者口服酒精摄入对肠壁完整性的直接影响。

将使用 I-FABP 作为肠细胞完整性的量度来评估肠壁完整性。 脂多糖结合蛋白 (LBP) 是一种结合 LPS 的蛋白质，可作为内毒素血症的量度。 此外，酒精对肠壁完整性标记物本身的影响是通过在血液中人工添加酒精并将其与非酒精化血液进行比较来评估的。

获取以下“患者”特征以评估它们对 FABP/LBP 水平的可能影响并纠正所观察到的任何差异：年龄、体重、长度、体温和种族。

研究程序 在知情同意后，十五名年龄在 18-60 岁的健康成年男性志愿者将参加该研究。 他们将被随机分为两组：一组饮酒，另一组饮水（见下文）。 一周后，这些小组将更换有酗酒或肠病病史的志愿者，或者使用任何药物的受试者将被排除在研究之外。

志愿者将在取样前禁食 6 小时，以获得可重现的酒精摄入量。 为避免脱水或低血糖，将允许志愿者在采样前 2 小时喝茶、水或清果汁。

采血：从每位志愿者中采集两份不含添加剂的血液样本。 14 毫升血液的第一个样本 (S1) 将分为两半：5 毫升血液用于分析肠壁完整性而不添加乙醇，另外 5 毫升将在添加 5 微升 96% 纯乙醇后进行分析以获得血液1‰乙醇浓度。 在第一个样本志愿者随机饮用 1 g/kg 乙醇葡萄酒（12 gr/100 ml）以获得 1 ‰ 的血液酒精水平或饮用相同量的水。 饮料最多可在 45 分钟内喝完。 喝完最后一杯饮料 30 分钟后，将采集第二份 8 毫升血液样本 (S2)。 接下来的 4 个样本以一小时为间隔进行采集（分别为 S3、S4、S5 和 S6）。 最后一个样本是在第二天 19:00 的第二次访问中采集的。 这次访问一周后将重复相同的协议，其中酒精和水组将被交叉。

在每个样品中，将测量 I-FABP、L-FABP、LBP、IL-6、ALT、AST、GGT 以及酒精千分率。

个别受试者的退出受试者可以随时出于任何原因离开研究，如果他们愿意的话，不会产生任何后果。 到目前为止收集的所有数据都将被销毁。 出于紧急医疗原因，研究者可以决定让受试者退出研究。

退出后个别受试者的更换 如有必要，将更换因任何原因退出的个人。 一旦完成分析，就会得出结论，因为这是一项试点研究。 只有当受试者无法完成协议时才会进行更换。

安全报告 根据 WMO 第 10 节第 1 小节，如果发生任何事情，调查员将通知受试者和审查认可的 METC，据此看来参与的不利条件可能明显大于研究提案。 该研究将暂停，等待经认可的 METC 进一步审查，除非暂停会危害受试者的健康。 调查员会注意让所有受试者了解情况。

不良和严重不良事件 不良事件定义为受试者在研究期间发生的任何不良经历。 受试者自发报告的或研究者或其工作人员观察到的所有不良事件都将被记录下来。

严重不良事件是任何不良的医学事件或影响，在任何剂量下：

• 结果导致死亡；
• 有生命危险（在事件发生时）；
• 需要住院或延长现有住院病人的住院时间；
• 导致持续或严重的残疾或无行为能力；
• 是先天性异常或出生缺陷；
• 是试验中可能影响受试者安全的新事件，例如不良反应的意外结果、用于治疗危及生命的疾病的 IMP 缺乏疗效、新完成的动物的重大安全性发现学习等

所有 SAE 都将在申办者首次了解严重不良反应后的 15 天内，通过门户网站 ToetsingOnline 报告给批准方案的认可 METC。

导致死亡或危及生命的 SAE 应加速报告。 加速报告将在负责研究者首次了解不良反应后 7 天内进行。 这是一份初步报告，还有 8 天时间完成报告。

疑似意外严重不良反应（SUSAR）

不良反应都是对与任何给药剂量相关的研究产品的不良反应和意外反应。

非预期的不良反应是指性质或严重程度与适用的产品信息不一致的不良反应（例如 未经批准的 IMP 的研究者手册或授权药品的产品特性摘要 (SPC)）。

申办者将通过门户网站 ToetsingOnline 向 METC 报告加速的以下 SUSAR：

• METC 评估的临床试验中出现的 SUSAR；
• 在同一申办者和使用相同医药产品的其他临床试验中出现的 SUSAR，可能对参与由 METC 评估的临床试验的受试者的安全性产生影响。

其余的 SUSAR 记录在一份概览列表（行列表）中，该列表将每半年提交一次给 METC。 该行列表概述了研究药物中的所有 SUSAR，并附有一份强调主要关注点的简短报告。

通过门户网站 ToetsingOnline 快速报告 SUSAR 足以通知主管当局。

保荐人将根据成员国的要求，向其他成员国的主管部门报告加急的所有SUSAR。

加速报告将在申办方首次了解不良反应后的 15 天内进行。 对于致命或危及生命的案例，初步报告的期限最长为 7 天，完成报告的期限最长为 8 天。

年度安全报告 除了 SUSAR 的快速报告外，申办方将在整个临床试验期间每年向经认可的 METC、主管当局、医学评估委员会和相关成员国的主管当局提交一份安全报告。

本安全报告包括：

• 所有疑似（意外或预期）严重不良反应的列表，以及所有报告的严重不良反应的汇总表，按器官系统排序，每项研究；
• 一份关于受试者安全性的报告，包括完整的安全性分析和对正在研究的药物的有效性和危害性之间平衡的评估。

不良事件的跟进 将跟进所有不良事件，直到它们减轻或达到稳定的情况。 根据事件的不同，跟进可能需要额外的测试或指示的医疗程序，和/或转诊给全科医生或医学专家。

伦理考虑 法规声明 本研究将根据赫尔辛基宣言（第 59 届 WMA 大会，首尔，2008 年 10 月）的原则以及《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 和其他指南、法规和使徒行传

招募和同意 所有感兴趣的人将在研究开始前至少两周收到一份有关该研究的文件夹。 如果志愿者同意参加研究，将要求志愿者签署知情同意书并在研究当天带回医院。

收益和风险评估、群体相关性受试者每公斤体重消耗 1 克酒精。 将在第二天 17 点到 18 点之间抽取一份 19 毫升的血样，然后抽取 5 份 11 毫升的血样和一份 8 毫升的血样。 观察将在两次六小时的访问和两次一小时的访问中进行。 总共 82 毫升的血样不太可能让受试者感到任何身体或心理上的不适。

志愿者将在第一次血液样本之前禁食 6 小时，以获得可靠的血液乙醇浓度。 在 22:00 取样后，志愿者将被出租车送回家。

伤害赔偿 申办者/研究者有一份符合 WMO 第 7 条第 6 款规定的责任保险。

赞助商（也）拥有符合荷兰法律要求的保险（WMO 第 7 条和 2003 年 6 月 23 日关于人类临床研究强制保险​​的措施）。 该保险承保因研究造成的伤害或死亡对研究对象造成的损害。

保险适用于研究期间或研究结束后 4 年内出现的明显损害。