Auswirkungen von Ethanol auf die Integrität der Darmwand (E-GUT)

Ein häufiger Befund bei Traumapatienten, die mit schweren Verletzungen in die Notaufnahme eingeliefert wurden, ist das Vorhandensein von Alkoholmissbrauch. Alkohol ist an bis zu 40 % der Todesfälle durch Autounfälle, 60 % der Todesfälle durch vorsätzliche Verletzungen und 50 % der Krankenhauseinweisungen wegen Verletzungen beteiligt.

Chronischer Alkoholkonsum führt zu einer Abnahme der Darmwandintegrität bei aktiv trinkenden Alkoholikern und Patienten mit alkoholinduzierten Lebererkrankungen. Tierstudien zeigen, dass die durch Alkoholkonsum verursachten Schleimhautschäden die Durchlässigkeit des Darms für Makromoleküle erhöhen. Dies erleichtert die Translokation von Endotoxin und anderen bakteriellen Toxinen aus dem Darmlumen in den Pfortaderkreislauf. Zusätzlich zu einer erhöhten Endotoxämie zeigen andere Studien, dass das anfängliche Ereignis als Reaktion auf Alkohol ein erhöhter Einstrom von Leukozyten ist, was zu einer verstärkten Freisetzung von schädlichen Mediatoren wie reaktiven Sauerstoffspezies, Leukotrienen und Histamin durch Mastzellen führt. Alkoholkonsum führt somit zu einer Abnahme der Darmwandintegrität mit erhöhter Endotoxämie und als Folge davon zu einer Entzündungsreaktion. Daten zu den Auswirkungen des akuten Alkoholkonsums auf die Darmwandintegrität bei Nichtalkoholikern sind noch rar.

Bei Patienten, die einem schweren Trauma ausgesetzt waren, wurde der Verlust der Darmwandintegrität als wichtiger Faktor für die Entwicklung einer übermäßigen Entzündung angesehen [6]. Eine Schädigung der Darmschleimhaut entwickelt sich früh nach einem Trauma, was zum Verlust der Integrität der Darmwand führt und zur Translokation von luminalen Bakterien und Toxinen in die Darmwand führt. Dies wurde mit der Entwicklung einer Entzündungsreaktion in Verbindung gebracht. Diese übermäßige Entzündung kann wiederum zum systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) führen, das letztendlich zu multiplem Organversagen (MOF) und Tod führen kann. Bis zu 20 % der Todesfälle bei Traumapatienten sind auf die Folgen von SIRS und MOF zurückzuführen.

Bei der Beurteilung der Auswirkungen von Alkohol und schwerem Trauma auf die Integrität der Darmwand in Kombination mit der Tatsache, dass beide häufig nebeneinander existieren, kann man die Hypothese aufstellen, dass das Ergebnis für Traumapatienten unter Alkoholeinfluss nachteilig ist. Die Literatur zu diesem Thema ist eindeutig und besteht nur aus relativ kleinen retrospektiven Serien.

Population (Basis) 15 gesunde erwachsene männliche Freiwillige werden in diese Studie eingeschlossen

Einschlusskriterien

• männliche Freiwillige
• Alter zwischen 18 und 60 Jahren
• schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

• Krankengeschichte von Alkoholmissbrauch
• Verwendung jeglicher Medikamente
• Anamnese einer Darmerkrankung

Die Freiwilligen bestätigen die Erfüllung der Einschlusskriterien durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Berechnung der Stichprobengröße Da derzeit keine Daten zur Wirkung von Alkohol auf die Darmwandintegrität, gemessen mit FABP, verfügbar sind, werden die Forscher eine Pilotstudie durchführen. Die gewählte Bevölkerungsgröße von 15 Freiwilligen basiert auf finanziellen und organisatorischen Vorteilen.

Prüfprodukt/Behandlung Die Probanden nehmen innerhalb von 45 Minuten entweder 1 g/kg Wein (12 %) oder 600 ml Wasser zu sich.

METHODEN Hauptparameter/Endpunkt der Studie Primäres Ziel: Das Ziel dieser Studie ist es, die unmittelbaren Wirkungen des oralen Alkoholkonsums bei gesunden Probanden auf die Integrität der Darmwand, gemessen durch I-FABP und LBP, zu bestimmen.

Die Integrität der Darmwand wird unter Verwendung von I-FABP als Maß für die Integrität des Enterozyten beurteilt. Das Lipopolysaccharid-Bindungsprotein (LBP), ein Protein, das LPS bindet, dient als Maß für Endotoxämie. Darüber hinaus wird die Wirkung von Alkohol auf Darmwandintegritätsmarker per se bewertet, indem dem Blut künstlich Alkohol zugesetzt und mit nicht alkoholisiertem Blut verglichen wird.

Die folgenden „Patienten“-Merkmale werden erfasst, um ihre mögliche Wirkung auf die FABP/LBP-Spiegel zu beurteilen und um beobachtete Abweichungen zu korrigieren: Alter, Gewicht, Größe, Körpertemperatur und ethnische Zugehörigkeit.

Studienverfahren Nach Einverständniserklärung werden fünfzehn gesunde erwachsene männliche Freiwillige im Alter von 18 bis 60 Jahren an der Studie teilnehmen. Sie werden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt: eine konsumiert Alkohol, die andere konsumiert Wasser (siehe unten). Eine Woche später wechseln die Gruppen Freiwillige mit einer medizinischen Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Darmerkrankungen oder Probanden, die Medikamente einnehmen, werden von der Studie ausgeschlossen.

Die Freiwilligen fasten vor der Probenahme 6 Stunden lang, um eine reproduzierbare Alkoholaufnahme zu erhalten. Um Austrocknung oder Hypoglykämie zu vermeiden, dürfen die Freiwilligen bis 2 Stunden vor der Probenahme Tee, Wasser oder klare Fruchtsäfte trinken.

Blutentnahme: Von jedem Probanden werden zwei Blutproben ohne Zusatzstoffe entnommen. Die erste Probe (S1) von 14 ml Blut wird in zwei Hälften geteilt: 5 ml Blut zur Analyse der Darmwandintegrität ohne Zugabe von Ethanol, die anderen 5 ml werden nach Zugabe von 5 µl 96 % reinem Ethanol analysiert, um ein Blut zu erhalten Konzentration von 1‰ Ethanol. Nach der ersten Probe werden die Probanden zufällig ausgewählt, um entweder 1 g/kg Ethanol in Wein (12 g/100 ml) zu trinken, um einen Blutalkoholspiegel von 1 ‰ zu erreichen, oder die gleiche Menge in Wasser zu trinken. Die Getränke werden in maximal 45 Minuten konsumiert. Dreißig Minuten nach dem letzten Glas Getränk wird die zweite Probe (S2) von 8 ml Blut entnommen. Die nächsten 4 Proben werden in einstündigen Intervallen genommen (S3, S4, S5 bzw. S6). Die letzte Probenahme erfolgt bei einem zweiten Besuch am Folgetag um 19:00 Uhr. Eine Woche nach diesem Besuch wird das gleiche Protokoll wiederholt, in dem die Alkohol- und Wassergruppe gekreuzt werden.

In jeder Probe werden I-FABP, L-FABP, LBP, IL-6, ALT, AST, GGT sowie der Alkoholgehalt pro Million gemessen.

Ausscheiden einzelner Probanden Probanden können das Studium jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Alle bisher erhobenen Daten werden vernichtet. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen aus der Studie zurückzuziehen.

Ersatz einzelner Fächer nach Ausscheiden von Personen, die aus welchen Gründen auch immer ausgeschieden sind, wird bei Bedarf ersetzt. Dies wird abgeschlossen, sobald die Analyse durchgeführt wurde, da es sich um eine Pilotstudie handelt. Ein Ersatz findet nur statt, wenn ein Proband das Protokoll nicht vervollständigen kann.

SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG Gemäß § 10 Abs. 1 WMO informiert der Prüfer die Probanden und das überprüfende akkreditierte METC, wenn etwas eintritt, aufgrund dessen die Nachteile einer Teilnahme deutlich größer sein können als vorhergesehen das Forschungsangebot. Die Studie wird bis zur weiteren Überprüfung durch das akkreditierte METC ausgesetzt, es sei denn, die Aussetzung würde die Gesundheit der Probanden gefährden. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die einem Probanden während der Studie widerfährt. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinem Personal beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis:

• führt zum Tod;
• (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
• eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;
• ist ein neues Ereignis der Studie, das wahrscheinlich die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt, wie z. B. ein unerwarteter Ausgang einer Nebenwirkung, mangelnde Wirksamkeit eines IMP zur Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit, ein wichtiger Sicherheitsbefund bei einem neu abgeschlossenen Tier studieren usw.

Alle SUE werden über das Webportal ToetsingOnline dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor erstmals Kenntnis von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erlangt hat, gemeldet.

SUEs, die zum Tode führen oder lebensbedrohlich sind, sollten beschleunigt gemeldet werden. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 7 Tage, nachdem der verantwortliche Prüfarzt erstmals von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat. Dies gilt für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSAR)

Nebenwirkungen sind alle unerwünschten und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Prüfpräparat im Zusammenhang mit einer beliebigen verabreichten Dosis.

Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art oder Schweregrad nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt (z. Prüferbroschüre für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für ein zugelassenes Arzneimittel).

Der Sponsor wird die folgenden SUSARs beschleunigt über das Webportal ToetsingOnline an das METC melden:

• SUSARs, die in der vom METC bewerteten klinischen Studie aufgetreten sind;
• SUSARs, die in anderen klinischen Studien desselben Sponsors und mit demselben Arzneimittel aufgetreten sind und Folgen für die Sicherheit der an der vom METC bewerteten klinischen Studie beteiligten Probanden haben könnten.

Die verbleibenden SUSARs werden in einer Übersichtsliste (Line-Listing) erfasst, die halbjährlich beim METC eingereicht wird. Diese Linienliste bietet einen Überblick über alle SUSARs aus der Studienmedizin, begleitet von einem kurzen Bericht, der die wichtigsten Bedenken hervorhebt.

Als Meldung an die zuständige Behörde genügt die beschleunigte Meldung von SUSARs über das Webportal ToetsingOnline.

Der Sponsor meldet alle SUSARs gemäß den Anforderungen der Mitgliedstaaten beschleunigt an die zuständigen Behörden in anderen Mitgliedstaaten.

Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor erstmals von den Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen beträgt die Frist maximal 7 Tage für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

Jährlicher Sicherheitsbericht Zusätzlich zur beschleunigten Meldung von SUSARs wird der Sponsor während der gesamten klinischen Prüfung einmal jährlich einen Sicherheitsbericht an das akkreditierte METC, die zuständige Behörde, den Arzneimittelbewertungsausschuss und die zuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten übermitteln.

Dieser Sicherheitsbericht besteht aus:

• eine Liste aller vermuteten (unerwarteten oder erwarteten) schwerwiegenden Nebenwirkungen, zusammen mit einer aggregierten zusammenfassenden Tabelle aller gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, pro Studie;
• ein Bericht über die Sicherheit der Probanden, bestehend aus einer vollständigen Sicherheitsanalyse und einer Bewertung des Gleichgewichts zwischen Wirksamkeit und Schädlichkeit des untersuchten Arzneimittels.

Nachverfolgung von unerwünschten Ereignissen Alle unerwünschten Ereignisse werden weiterverfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben und/oder die Überweisung an den Hausarzt oder einen Facharzt erfordern.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Verordnungserklärung Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (59. WMA-Generalversammlung, Seoul, Oktober 2008) und in Übereinstimmung mit dem Gesetz über die medizinische Forschung am Menschen (WMO) und anderen Richtlinien, Vorschriften und durchgeführt Handlungen

Rekrutierung und Zustimmung Alle Interessenten erhalten mindestens zwei Wochen vor Studienbeginn eine Mappe zur Studie. Wenn der Freiwillige der Teilnahme an der Studie zustimmt, wird er gebeten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben und am Tag der Studie ins Krankenhaus zurückzubringen.

Nutzen-Risiko-Bewertung, Gruppenzugehörigkeit Die Probanden konsumieren 1 g Alkohol pro kg Körpergewicht. Eine Blutprobe von 19 ml, gefolgt von 5 Proben von 11 ml und einer von 8 ml wird am nächsten Tag zwischen 17.00 Uhr und 18.00 Uhr entnommen. Die Beobachtungen werden in zwei sechsstündigen Besuchen und zwei einstündigen Besuchen stattfinden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Probanden durch die insgesamt 82 ml Blutprobe körperliche oder psychische Beschwerden verspüren.

Die Freiwilligen fasten sechs Stunden vor der ersten Blutprobe, um eine zuverlässige Ethanolkonzentration im Blut zu erhalten. Nach der Probenahme um 22.00 Uhr werden die Freiwilligen mit dem Taxi nach Hause transportiert.

Schadensersatz Der Sponsor/Untersucher hat eine Haftpflichtversicherung gemäß Art. 7 Abs. 6 WMO.

Der Sponsor hat (auch) eine Versicherung, die den gesetzlichen Anforderungen in den Niederlanden entspricht (Artikel 7 WMO und die Maßnahme zur Pflichtversicherung für klinische Forschung am Menschen vom 23. Juni 2003). Diese Versicherung deckt Schäden an Versuchspersonen durch Verletzung oder Tod, die durch die Studie verursacht werden.

Die Versicherung gilt für Schäden, die während des Studiums oder innerhalb von 4 Jahren nach Beendigung des Studiums erkennbar werden.