口服 BAY 1217389 联合静脉注射紫杉醇的 I 期研究
一项开放标签随机双臂 I 期剂量递增研究，以表征口服 BAY 1217389 联合每周静脉注射紫杉醇在晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和最大耐受剂量
研究概览
详细说明
BAY1217389 是一种有效且高度选择性的单极纺锤体 1 (MPS1) 激酶活性抑制剂。 人类 MPS1 是一种丝氨酸苏氨酸激酶，作为纺锤体组装检查点 (SAC) 的核心成分发挥作用，纺锤体组装检查点是一种关键的监测机制，可在前中期监测纺锤体微管与染色体着丝粒的附着，并停止向染色体的着丝粒转变后期直到所有染色体都双向定向、完全附着并在中期板上正确张紧。 MPS1 在增殖细胞的细胞周期的有丝分裂期表达。 已在多种癌细胞系和肿瘤类型（包括肺癌和乳腺癌）中观察到 MPS1 的过度表达。
已建立的抗有丝分裂药物，如长春花生物碱、紫杉烷或埃博霉素，可通过破坏或稳定纺锤体微管的稳定性来激活 SAC，从而导致有丝分裂停滞。 有丝分裂的长期停滞迫使细胞进入没有胞质分裂的有丝分裂退出或进入导致细胞死亡的有丝分裂灾难。 相反，MPS1 抑制剂使 SAC 失活并加速细胞通过有丝分裂的进程，最终导致严重的染色体错误分离、有丝分裂灾难和细胞死亡。 因此，MPS1 抑制导致细胞无法响应抗有丝分裂药物而停滞在有丝分裂中。 因此，微管干扰剂和 MPS1 抑制的组合强烈增加了染色体分离错误和细胞死亡，因此构成了选择性消除肿瘤细胞的有效策略。
MPS1 抑制联合微管干扰剂有望提高抗有丝分裂药物的疗效并克服紫杉醇耐药性。
本研究的主要目标是：
- 确定口服 BAY1217389 联合静脉注射 (IV) 紫杉醇的安全性、耐受性、最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)晚期恶性肿瘤。
- 表征口服 BAY1217389 和 IV 紫杉醇的药代动力学 (PK)。
本研究的探索目标是：
- 确定口服 BAY1217389 联合静脉注射紫杉醇与单独给予紫杉醇相比的任何初步临床疗效。
- 确定口服 BAY1217389 在强制配对新鲜肿瘤活检（或强制配对新鲜皮肤打孔活检中，取决于状态在第 1 周期 (C1D2) 和 C1D3 的第 2 天拍摄的主题和肿瘤的可及性）。
- 评估口服 BAY1217389 对作为 PD 生物标志物的血样中 p53 激活的影响（血样将作为强制性程序来监测 PD 对 C1D 4、C1D 3 和 C1D 2 的影响）。
- 评估 BAY1217389 对研究治疗首次给药前采集的血液样本中肿瘤来源的游离循环脱氧核糖核酸 (DNA) 水平的影响，以及对 C1D3、C1D8 和 C1D15 的影响
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 >/= 18 岁的男性或女性受试者。
研究人群：
- 对于剂量递增队列：经组织学或细胞学证实患有晚期恶性肿瘤（实体瘤）、对任何标准疗法均无效、没有可用的标准疗法的受试者
- 对于扩展队列：患有晚期、经组织学或细胞学证实的三阴性乳腺癌 (TNBC) 的受试者，对任何标准疗法均无效，没有可用的标准疗法，或受试者主动拒绝任何标准疗法和/或如果，根据判断研究者，实验性治疗在临床上是可以接受的。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，受试者必须患有可评估或可测量的疾病。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
- 预期寿命至少为 12 周。
- 足够的骨髓、肝和肾功能。
排除标准：
- 已知对研究药物或制剂的赋形剂或与本研究相关的任何药物过敏。
- > 2 级周围神经病变的证据。
- 心脏病史：纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭 >II 级、不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）、新发心绞痛（研究开始前 3 个月内）、近 3 个月内心肌梗塞在进入研究之前，或需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛）。
- 未控制的高血压定义为收缩压 >150 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理。
- 中度或重度肝功能损害，即 Child-Pugh B 级或 C 级。
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎或丙型肝炎感染史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂 1
实验治疗（BAY1217389 与紫杉醇在间歇给药方案中的组合）扩展队列 - BAY1217389 和紫杉醇的最大耐受剂量
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BAY1217389 将在 28 天周期的 D1、D2、D8、D9、D15 和 D16 口服，起始剂量为 0.25 mg，每天两次。 BAY1217389 将在第 1 组（实验治疗）和第 2 组（标准治疗）中从第 2 周期开始与紫杉醇联合给药。 在定义最大耐受剂量 (MTD) 后，将按照剂量递增阶段定义的间歇给药时间表，以 BAY1217389 和紫杉醇的 MTD 剂量进行扩展队列。 计划将多达 12 至 15 名乳腺癌（三阴性）受试者纳入扩展队列。 在更高剂量水平的队列 4 >（或等于）中，将对 BAY1217389 液体胶囊制剂与 BAY1217389 口服溶液进行相对生物利用度评估。
紫杉醇将在 28 天周期的 D1、D8 和 D15 每周以 90 mg/m^2 静脉注射一次。
紫杉醇将在第 2 组（标准治疗组）的第 1 周期中作为单一药物给药，并在第 1 组（实验治疗组）中与 BAY1217389 联合给药，并从第 2 周期开始在第 2 组（标准治疗组）中给药。
在定义最大耐受剂量 (MTD) 后，将按照剂量递增阶段定义的间歇给药时间表，以 BAY1217389 和紫杉醇的 MTD 剂量进行扩展队列。
计划将多达 12 至 15 名乳腺癌（三阴性）受试者纳入扩展队列。
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安慰剂比较：手臂 2
标准治疗（单药紫杉醇）
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BAY1217389 将在 28 天周期的 D1、D2、D8、D9、D15 和 D16 口服，起始剂量为 0.25 mg，每天两次。 BAY1217389 将在第 1 组（实验治疗）和第 2 组（标准治疗）中从第 2 周期开始与紫杉醇联合给药。 在定义最大耐受剂量 (MTD) 后，将按照剂量递增阶段定义的间歇给药时间表，以 BAY1217389 和紫杉醇的 MTD 剂量进行扩展队列。 计划将多达 12 至 15 名乳腺癌（三阴性）受试者纳入扩展队列。 在更高剂量水平的队列 4 >（或等于）中，将对 BAY1217389 液体胶囊制剂与 BAY1217389 口服溶液进行相对生物利用度评估。
紫杉醇将在 28 天周期的 D1、D8 和 D15 每周以 90 mg/m^2 静脉注射一次。
紫杉醇将在第 2 组（标准治疗组）的第 1 周期中作为单一药物给药，并在第 1 组（实验治疗组）中与 BAY1217389 联合给药，并从第 2 周期开始在第 2 组（标准治疗组）中给药。
在定义最大耐受剂量 (MTD) 后，将按照剂量递增阶段定义的间歇给药时间表，以 BAY1217389 和紫杉醇的 MTD 剂量进行扩展队列。
计划将多达 12 至 15 名乳腺癌（三阴性）受试者纳入扩展队列。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：最多 28 天（第 1 周期）
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MTD 被定义为可以给予的最高剂量，使得联合治疗的剂量限制毒性 (DLT) 率不比标准单药治疗的累积 DLT 率高出 10%当前队列。
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最多 28 天（第 1 周期）
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发生不良事件和严重不良事件的受试者数量作为安全性和耐受性的衡量标准。
大体时间：第一次研究药物给药后和研究药物治疗结束后 30 天，研究初步完成分析前，最多 3 年
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第一次研究药物给药后和研究药物治疗结束后 30 天，研究初步完成分析前，最多 3 年
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血浆中 BAY1217389 的最大观察药物浓度 (Cmax)
大体时间：C1D-8 和 C1D-4 从给药前到给药后 96 小时；从 C1D8 和 C1D9 给药前至给药后 12 小时
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C1D-8 和 C1D-4 从给药前到给药后 96 小时；从 C1D8 和 C1D9 给药前至给药后 12 小时
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BAY1217389 在血浆中从 0 到 12 小时（AUC [0-12]）的浓度与时间曲线下的面积
大体时间：C1D-4、C1D8 和 C1D9 从给药前到给药后 12 小时
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C1D-4、C1D8 和 C1D9 从给药前到给药后 12 小时
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血浆中 BAY1217389 从 0 到 96 小时（AUC [0-96]）的浓度与时间曲线下面积
大体时间：C1D-4 从给药前到给药后 96 小时
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C1D-4 从给药前到给药后 96 小时
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血浆中紫杉醇的最大观察药物浓度 (Cmax)
大体时间：C1D1 和 C1D8 从给药前到给药后 24 小时
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C1D1 和 C1D8 从给药前到给药后 24 小时
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血浆中紫杉醇从零到无穷大 (AUC) 的浓度与时间曲线下面积
大体时间：C1D1 和 C1D8 从给药前到给药后 24 小时
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C1D1 和 C1D8 从给药前到给药后 24 小时
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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