Фаза I исследования перорального введения BAY 1217389 в комбинации с внутривенным паклитакселом

BAY1217389 является мощным и высокоселективным ингибитором активности киназы монополярного веретена 1 (MPS1). MPS1 человека представляет собой серинтреонинкиназу, которая функционирует как основной компонент контрольной точки сборки веретена (SAC), ключевого механизма надзора, который контролирует прикрепление микротрубочек веретена к кинетохорам хромосом во время прометафазы и останавливает переходы к анафазе до тех пор, пока все хромосомы не станут биориентированными, полностью прикрепленными и правильно натянутыми на метафазной пластинке. MPS1 экспрессируется в фазе митоза клеточного цикла в пролиферирующих клетках. Сверхэкспрессия MPS1 наблюдалась в нескольких линиях раковых клеток и типах опухолей, включая рак легкого и рак молочной железы.

Установленные антимитотические препараты, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют SAC либо дестабилизируя, либо стабилизируя микротрубочки веретена, что приводит к митотической остановке. Длительная остановка митоза вынуждает клетку либо выйти из митоза без цитокинеза, либо вступить в митотическую катастрофу, ведущую к гибели клетки. Напротив, ингибиторы MPS1 инактивируют SAC и ускоряют прогрессирование клеток через митоз, что в конечном итоге приводит к тяжелой хромосомной неправильной сегрегации, митотической катастрофе и гибели клеток. Следовательно, ингибирование MPS1 приводит к неспособности клеток останавливать митоз в ответ на антимитотические препараты. Таким образом, комбинация агентов, влияющих на микротрубочки, и ингибирования MPS1 сильно увеличивает ошибки хромосомной сегрегации и гибель клеток и, следовательно, представляет собой эффективную стратегию для селективного устранения опухолевых клеток.

Ожидается, что ингибирование MPS1 в сочетании с агентами, препятствующими микротрубочкам, улучшит терапевтическую эффективность антимитотических препаратов и преодолеет резистентность к паклитакселу.

Основные цели этого исследования заключаются в том, чтобы:

• Определите безопасность, переносимость, максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) перорального BAY1217389, вводимого в комбинации с внутривенным (в/в) паклитакселом, с использованием схемы прерывистого дозирования (2 дня приема / 5 дней перерыва) у субъектов с запущенные злокачественные новообразования.
• Охарактеризовать фармакокинетику (ФК) перорального BAY1217389 и внутривенного введения паклитаксела.

Исследовательские цели этого исследования заключаются в том, чтобы:

• Определите любую предварительную клиническую эффективность перорального BAY1217389, вводимого в комбинации с паклитакселом внутривенно, по сравнению с паклитакселом, вводимым отдельно.
• Определить эффекты фармакодинамической (PD) мишеневой модуляции (снижение уровня фосфорилированного белка pKNL1, ассоциированного с кинетохорами, и потенциально других биомаркеров, таких как активация системы p53) перорального BAY1217389 в обязательных парных биопсиях свежей опухоли (или в обязательных парных биопсиях свежей кожи в зависимости от статуса субъекта и доступность опухоли), полученные на 2-й день цикла 1 (C1D2) и на C1D3.
• Оцените влияние перорального BAY1217389 на активацию p53 в образцах крови в качестве биомаркера PD (образцы крови будут взяты в качестве обязательной процедуры для мониторинга эффектов PD на C1D 4, C1D 3 и C1D 2).
• Оценить влияние BAY1217389 на уровни свободной циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) опухоли в образцах крови, взятых до первой дозы исследуемого препарата, а также на C1D3, C1D8 и C1D15.