利妥昔单抗和来那度胺与单用利妥昔单抗作为复发/难治性 FL 患者 R 化疗后的维持治疗 (FIL_RENOIR12)

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，滤泡性淋巴瘤（FL）发病率位居第二，约占西半球所有NHL病例的25%。 据报道女性占优势，诊断时的中位年龄为 60 岁。

FL 细胞起源于正常的对应生发 B 细胞。 在分子水平上，病理学被认为取决于多种 DNA 改变。 然而，大量患者（约 85%）具有 t(14;18)，随之而来的是抗凋亡蛋白 BCL-2 的过度表达。

病理学的另一个标志是骨髓受累（70% 的患者），而这在其他器官中很少被注意到。 最后，20% 的患者表现出高水平的血清乳酸脱氢酶 (LDH) 和/或 B 症状。

FL 实际上被认为是一种不治之症。 尽管 FL 对初始化疗反应良好，但大多数患者最终会复发，在病程中需要多次后续治疗方案才能达到新的缓解期，但缓解期更短。 晚期复发/难治性 FL，尤其是老年患者，预后相对较差，部分患者死于感染性并发症和/或疾病进展。 这部分患者通常不会存活超过 5 年。

因此，特别是对于患有复发性疾病的患者，需要新的、毒性更小和更积极的治疗。 在化疗中加入利妥昔单抗在总体反应率、反应质量、无事件生存期以及大多数研究中的总体生存期方面显示出明显的益处；尽管如此，仍然会复发。 此外，在化疗或利妥昔单抗补充化疗后用作维持治疗时，利妥昔单抗也证明非常有效。 利妥昔单抗维持治疗的成功导致人们普遍认为，在治疗惰性淋巴瘤的情况下，具有良好安全性的新型“智能”药物不仅在诱导治疗中而且在维持治疗中都需要仔细评估。

自体干细胞移植和放射免疫治疗是复发/难治性 FL 患者的治疗选择，但只能考虑用于年轻或健康的患者，并且只能在大型机构进行。

因此，正在寻找新的、更易于管理的、具有不同作用机制的治疗剂，特别是对于老年或虚弱患者。

苯达莫司汀对复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 非常有效，包括利妥昔单抗难治性患者和之前用其他烷化剂治疗过的患者。 因此，苯达莫司汀现在被广泛用于这种情况，为 CHOP-R 后进展的患者提供了另一种有效的治疗选择。 两项 II 期研究将苯达莫司汀（90 mg/m2，第 2-3 天，每 28 天）与利妥昔单抗（375 mg/m2，第 1 天）联合使用，两者均报告了相似的结果。 整个患者群体的总反应率为 90%（60% CR），所有患者的中位无进展生存期（PFS）为 24 个月。 基于这些在复发/难治性环境中令人鼓舞的结果，研究组惰性淋巴瘤 (StiL) 启动了苯达莫司汀（90 mg/m2，每 28 天 1-2 天）加利妥昔单抗（375 mg/ m2 第 1 天）。 该试验在先前未治疗的惰性 NHL 和 MCL 患者中比较了 B-R 与标准 CHOP-R（21 天周期）。 纳入了 549 名主要为 IV 期疾病的患者，并且治疗组的所有基线特征都得到了很好的平衡。 约 55% 的患者患有 FL，约 20% 的患者患有 MCL，其余 25% 的患者患有其他惰性淋巴瘤。 尽管 B-R 组和 CHOP-R 组的总体缓解率相似（分别为 93.8% 和 93.5%），但 B-R 组的 CR 率明显更高（40.1% 与 CHOP-R 组的 30.8% 相比；P = .03 ), B-R 组的中位 PFS 明显更长（54.8 个月对 CHOP-R 的 34.8 个月；P = .0002）。 到目前为止，没有观察到生存差异，需要进一步跟进这项正在进行的研究，以确定与 CHOP-R 相比，B-R 是否提高了生存率。 然而，与 CHOP-R 相比，苯达莫司汀加利妥昔单抗在先前未治疗的惰性淋巴瘤患者中产生了更持久的反应和改善的 PFS。 此外，苯达莫司汀加利妥昔单抗的耐受性更好。

来那度胺是一种免疫调节剂，具有多种作用机制，包括抗增殖活性以及微环境效应，例如抑制血管生成和刺激 T 细胞介导的反应。 事实证明，作为单一疗法给予的来那度胺在 B 细胞恶性肿瘤（例如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）中具有活性，并且具有可接受的毒性。

最近关于 FL 来那度胺的报道，无论是对于未治疗的还是复发的患者，都是有希望的。

43 名复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者在每 28 天周期的第 1 至 21 天口服来那度胺 25 mg，每天一次，持续 52 周或直至疾病进展。 登记的 43 名患者中有 22 名患有 FL。在这个亚组中，总反应率为 27%，完全缓解率为 9%。 最常见的不良事件是骨髓抑制、疲劳、胃肠道事件和皮疹，而主要的 3/4 级严重不良事件是中性粒细胞减少和血小板减少。 尽管中位反应持续时间超过 16.5 个月，但中位无进展生存期为 4.4 个月，令人失望。

维齐格等。专注于 25 mg 来那度胺单药治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤。 患者队列为 217 人，其中 19 人患有 III 期 FL。 对于该患者子集，ORR 为 42%，CR/Cru 为 11%，中位 PFS 为 8.9 个月，未达到中位反应持续时间。

利妥昔单抗的细胞毒性作用似乎涉及 CDC、ADCC 和细胞凋亡的诱导。 来那度胺的早期研究表明，在 FL 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中具有高 CR 率和长反应持续时间的潜力。 最近的数据表明，来那度胺对效应细胞的调节可以增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性，并部分克服其在复发/难治性 NHL 细胞系中的耐药性。 事实上，来那度胺似乎大大增强了利妥昔单抗发挥的单核细胞和 NK 介导的 ADCC，导致与单一药物相比增加了癌细胞杀伤力。 利妥昔单抗和来那度胺之间的协同作用已在体外淋巴瘤细胞和动物模型中得到报道。 利妥昔单抗-来那度胺 (R2) 组合已在临床试验中进行了测试，包括未治疗或复发/难治性惰性 NHL，结果令人鼓舞。

Dutia M 等人在第 51 届 ASH 会议上提出了关于 FL 中 R2 组合的第一份报告。 16 名复发/难治性惰性 NHL 患者接受了 R2 联合治疗，获得了 75% 的总体缓解率 (ORR)，且毒性可接受；有趣的是，疗效数据似乎在 FL 患者中更好，ORR 为 88%。 此外，在利妥昔单抗难治性和大量预处理患者的不良亚组中，ORR 率分别为 57% 和 70%。 所有患者的估计无进展生存期为 12 个月。 该研究的主要局限性在于患者数量少，研究中仅包括 9 名 FL 患者。

24 名先前对利妥昔单抗耐药的惰性 B 细胞淋巴瘤患者接受利妥昔单抗-来那度胺 +/- 地塞米松联合治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性；来那度胺的给药剂量为 10 mg，每疗程 28 天。 超过 45 名患者中有 28 名患有 FL。 没有报告进一步的 FL 组分析，但该研究允许评估单药治疗对利妥昔单抗耐药的患者也可以从 R2 中获益，无论是否使用地塞米松，实现更高的 ORR (~61%) 和相对持久的反应。

100 名 III-IV 期未经治疗的惰性 NHL 患者在 28 天的周期内接受 R2 组合（从第 1 天到第 21 天每天口服一次来那度胺 20 mg，第 1 天静脉注射利妥昔单抗 375 mg/m2）。 49 名患者 (49%) 组成了 FL 子集。

考虑到 ORR (98%) 和 CR/CRu (85%)，FL 患者的结果非常积极。 此外，当 R2 治疗在 6 个疗程后延长时，CR/CRu 有显着改善。 最后，24 个月后 FL 患者的 PFS 为 83%，并且毒性特征是可以接受的。

在 CALGB 50401 随机研究中，89 名复发性 FL 患者单独接受来那度胺与 R2 联合治疗。 ORR 分别为 49% 和 75%，EFS 分别为 1.2 和 2.0，中位随访时间为 1.5 年。

基于这些有希望的数据，其他试验建议联合使用来那度胺和 R-CHOP (R2-CHOP)，因为 R-CHOP 是大多数 B 细胞淋巴瘤患者的标准治疗方法。 简而言之，I 期和 I/II 期试验都证实了这种新型组合的潜力，尽管需要进行大型多中心试验来证实结果。