Rituximabe e lenalidomida versus rituximabe sozinho como manutenção após quimioterapia R para pacientes com FL recidivante/refratário (FIL_RENOIR12)

Dentre os linfomas não-Hodgkin (LNH), o linfoma folicular (FL) é o segundo em frequência, correspondendo a cerca de 25% de todos os casos de LNH no hemisfério ocidental. Há predominância no sexo feminino, sendo a idade mediana ao diagnóstico de 60 anos.

As células FL originam-se de células B germinativas de contrapartes normais. A nível molecular, acredita-se que a patologia dependa de múltiplas alterações no DNA. No entanto, uma grande quantidade de pacientes (aproximadamente 85%) apresenta t(14;18), com consequente superexpressão da proteína antiapoptótica BCL-2.

Uma característica adicional da patologia é o envolvimento da medula óssea (70% dos pacientes), embora isso raramente seja observado em outros órgãos. Finalmente, 20% dos pacientes apresentam níveis elevados de lactato desidrogenase sérica (LDH) e/ou sintomas B.

FL é realmente considerada uma doença incurável. Embora o LF responda bem à quimioterapia inicial, a maioria dos pacientes eventualmente recairá, exigindo vários regimes terapêuticos subsequentes durante o curso da doença para atingir novo período de remissão, que, no entanto, é mais curto. O FL recidivante/refratário em estágio avançado, especialmente em pacientes mais velhos, tem um prognóstico relativamente ruim, e vários pacientes morrem por complicações infecciosas e/ou doença progressiva. Este subconjunto de pacientes geralmente não sobrevive mais de 5 anos.

Assim, existe a necessidade de um tratamento novo, menos tóxico e mais ativo, em particular para pacientes com doença recorrente. A adição de Rituximab à quimioterapia mostrou um claro benefício em termos de taxa de resposta global, qualidade de resposta, sobrevida livre de eventos e, na maioria dos estudos, sobrevida global; no entanto, ainda ocorrem recaídas. Além disso, o rituximabe também se mostrou altamente eficaz quando empregado como tratamento de manutenção após quimioterapia ou quimioterapia suplementada com rituximabe. O sucesso da manutenção do rituximabe levou à opinião generalizada de que, no contexto dos linfomas indolentes, novas drogas "inteligentes" caracterizadas por um bom perfil de segurança precisam ser cuidadosamente avaliadas não apenas na indução, mas também na manutenção.

O transplante autólogo de células-tronco e a radioimunoterapia são opções terapêuticas para pacientes com FL recidivante/refratário, mas podem ser considerados apenas para pacientes mais jovens ou aptos e podem ser realizados apenas em grandes instituições.

Portanto, a busca de novos agentes terapêuticos mais manejáveis ​​e com diferentes mecanismos de ação, especialmente para pacientes idosos ou frágeis, está em andamento.

Bendamustina é altamente eficaz em linfoma não-Hodgkin indolente recidivante/refratário (NHL) e linfoma de células do manto (LCM), incluindo pacientes refratários ao rituximabe e aqueles previamente tratados com outros agentes alquilantes. Portanto, a bendamustina agora é amplamente utilizada nesse cenário e fornece outra opção de tratamento eficaz para pacientes que progridem após o CHOP-R. Dois estudos de fase II combinaram bendamustina (90 mg/m2 dias 2-3 a cada 28 dias) com rituximabe (375 mg/m2 dia 1) e ambos relataram resultados semelhantes. A taxa de resposta geral foi de 90% (60% CR) para toda a população de pacientes, e a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana para todos os pacientes foi de 24 meses. Com base nesses resultados encorajadores no cenário recidivante/refratário, o grupo de estudo Linfomas indolentes (StiL) iniciou grandes estudos randomizados de fase III de bendamustina (90 mg/m2 dias 1-2 a cada 28 dias) mais rituximabe (375 mg/ m2 dia 1). Este estudo comparou B-R com CHOP-R padrão (ciclos de 21 dias) em pacientes não tratados anteriormente com LNH e MCL indolentes. Foram inscritos 549 pacientes com doença predominantemente em estágio IV, e os grupos de tratamento foram bem equilibrados para todas as características basais. Aproximadamente 55% dos pacientes tinham LF, aproximadamente 20% tinham MCL e os 25% restantes tinham outros linfomas indolentes. Embora a taxa de resposta geral tenha sido semelhante nos braços B-R e CHOP-R (93,8% e 93,5%, respectivamente), a taxa de CR foi significativamente maior no braço B-R (40,1% em comparação com 30,8% para CHOP-R; P 0,03 ), e a PFS mediana foi significativamente maior no braço B-R (54,8 meses v 34,8 meses para CHOP-R; P 0,0002). Nenhuma diferença na sobrevida foi observada até agora, um acompanhamento adicional deste estudo em andamento será necessário para determinar se B-R melhora a sobrevida em comparação com CHOP-R. No entanto, bendamustina mais rituximabe produziu respostas mais duradouras e melhorou a PFS em comparação com CHOP-R em pacientes não tratados anteriormente com linfomas indolentes. Além disso, bendamustina mais rituximabe foi melhor tolerada.

A lenalidomida é um agente imunomodulador com múltiplos mecanismos de ação que incluem atividade antiproliferativa, bem como efeitos microambientais, como inibição da angiogênese e estimulação da resposta mediada por células T. A lenalidomida administrada em monoterapia provou ser ativa, com um perfil de toxicidade aceitável, em malignidades de células B, como mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células do manto e linfoma difuso de grandes células B.

Relatórios recentes sobre Lenalidomida em FL, tanto para pacientes não tratados quanto para pacientes com recaída, são promissores.

Quarenta e três pacientes com linfoma não Hodgkin indolente recidivado ou refratário (NHL) foram tratados com Lenalidomida 25 mg oral uma vez ao dia nos dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias por 52 semanas ou até a progressão. Vinte e dois dos 43 pacientes inscritos tiveram FL. Neste subgrupo, a taxa de resposta geral foi de 27%, com uma taxa de remissão completa de 9%. Os eventos adversos mais comuns foram mielossupressão, fadiga, eventos gastrointestinais e erupção cutânea, enquanto os eventos adversos graves predominantes de grau 3/4 foram neutropenia e trombocitopenia. Apesar de uma duração média de resposta superior a 16,5 meses, houve uma sobrevida livre de progressão mediana decepcionante de 4,4 meses.

Witzig et ai. focado em Lenalidomida 25 mg em monoterapia em linfomas de células B recidivantes/refratários. A coorte de pacientes foi de 217, 19 deles com FL estágio III. Em relação a este subconjunto de pacientes, a ORR foi de 42%, CR/Cru foi de 11%, a PFS mediana foi de 8,9 meses, a duração mediana da resposta não foi alcançada.

O efeito citotóxico do rituximabe parece envolver CDC, ADCC e indução de apoptose. Os primeiros estudos de lenalidomida mostram o potencial para altas taxas de RC e longa duração da resposta na FL e na leucemia linfocítica crônica (LLC). Dados recentes sugerem que a modulação das células efetoras pela lenalidomida pode aumentar a atividade antitumoral do rituximabe e superar parcialmente sua resistência em linhagens celulares de LNH recidivante/refratário. A lenalidomida parece, de fato, aumentar muito o ADCC mediado por monócitos e NK exercido pelo rituximabe, resultando em um aumento da morte de células cancerígenas em comparação com as drogas isoladas. Uma atividade sinérgica entre Rituximabe e Lenalidomida foi relatada in vitro em células de linfoma e em modelos animais. A combinação rituximabe-lenalidomida (R2) foi consequentemente testada em ensaios clínicos, incluindo LNH indolente não tratado ou recidivante/refratário, com resultados encorajadores.

O primeiro relato sobre a combinação R2 em FL foi apresentado no 51º encontro da ASH por Dutia M et al. Dezesseis pacientes com LNH indolente recidivado/refratário foram tratados com a combinação R2, obtendo uma taxa de resposta global (ORR) de 75% com uma toxicidade aceitável; curiosamente, os dados de eficácia parecem melhores em pacientes FL com 88% ORR. Além disso, nos subgrupos desfavoráveis ​​de pacientes refratários ao rituximabe e fortemente pré-tratados, as taxas de ORR foram de 57% e 70%, respectivamente. A sobrevida livre de progressão estimada para todos os pacientes é de 12 meses. A principal limitação do estudo foi o pequeno número de pacientes, com apenas 9 pacientes FL incluídos no estudo.

Vinte e quatro pacientes com linfoma indolente de células B, previamente resistente ao Rituximab, receberam uma combinação de Rituximab-Lenalidomida +/- Dexametasona até progressão da doença ou toxicidade inaceitável; A lenalidomida foi administrada na dosagem de 10 mg, 28 dias por ciclo. 28 mais de 45 pacientes tiveram FL. Nenhuma outra análise do grupo FL foi relatada, mas o estudo permitiu avaliar que também pacientes resistentes ao Rituximabe em monoterapia podem se beneficiar de R2, com ou sem Dexametasona, alcançando maior ORR (~61%) com respostas relativamente duráveis.

Cem pacientes com LNH indolente não tratado estágio III-IV receberam a combinação R2 em ciclos de 28 dias (Lenalidomida 20 mg por via oral uma vez ao dia do dia 1 ao dia 21 e Rituximabe 375 mg/m2 por via intravenosa no dia 1). 49 pacientes (49%) compuseram o subconjunto FL.

O resultado dos pacientes FL foi extremamente positivo, considerando o ORR (98%) e o CR/CRu (85%). Além disso, quando o tratamento R2 foi prolongado após 6 cursos, uma melhora significativa foi observada para CR/CRu. Finalmente, o PFS foi de 83% para pacientes com FL após 24 meses, e o perfil de toxicidade foi aceitável.

No estudo randomizado CALGB 50401, 89 pacientes com FL recorrente foram tratados apenas com Lenalidomida versus a combinação R2. ORR foi de 49% vs 75% e EFS foi de 1,2 vs 2,0 com um acompanhamento médio de 1,5 anos.

Com base nesses dados promissores, outros estudos propuseram a combinação de Lenalidomida e R-CHOP (R2-CHOP), já que R-CHOP é o tratamento padrão para a maioria dos pacientes com linfomas de células B. Resumidamente, os estudos de Fase I e Fase I/II confirmaram o potencial da nova combinação, embora seja necessário um grande estudo multicêntrico para confirmar os resultados.