高流量鼻插管对死腔减少和通气区域分布的影响 (HFNC)

背景和意义 从历史上看，氧气鼻插管已被用于低氧血症患者，作为增加动脉氧合作用的一种疗法。 在新生儿社区，由于鼻粘膜过度干燥的可能性和发生体温过低的风险，很少在儿科患者中使用 >2 L/min 和 >4 L/min 的氧气流量。 据推测，较大的儿科和成人患者能够更好地耐受超过 4 L/min 的流速，因为较大的鼻粘膜表面积可以支持干燥医疗级气体的水合作用。 高流量鼻插管 (HFNC) 疗法是一种呼吸支持形式，可提供超过患者自主吸气和呼气流量的流量。 在过去十年中，大量的加热加湿高流量鼻插管 (HFNC) 装置已被引入临床环境。 这些设备旨在为医用气体提供最佳的加热和加湿效果，无论流量设置如何。 对于新生儿，这是接受 HFNC 的主要患者人群，显然没有就该人群中哪些流量构成“高”达成共识。 如果“高”是指超过自主吸气流速的流速，则没有合理的临床测量来确定这种关系。 因此，HFNC 的真正定义仍然是一个难以捉摸的术语，我们的协议希望阐明这个主题。

我们的前瞻性随机试验研究了 3 种不同氧气鼻导管流速（低、中和高）对呼吸频率、SPO2、经皮 CO2 和 EIT 测量的通气区域分布的影响，这将有助于临床医生定义 HFNC 流速范围其中在没有正扩张压力（低范围）的情况下发生死腔冲刷，而在其中发生死腔冲刷的正压导致通气区域分布发生变化。

C. 初步研究 一个新生儿来源将 HFNC 定义为流量 > 1 L/min，另一个来源将流量 >3 L/min 定义为 HFNC。1 较大的儿科和成人患者的分类更加复杂，据报道 HFNC 期间流量过多那些传统上与标准鼻插管一起使用的 ~ 6 L/min) 和高达 30-40 L/min.2 凭借提供更好的热量和湿度的技术能力，临床医生发现 HFNC 可能能够支持更多需要持续气道正压通气 (CPAP)、无创通气 (NIV) 或有创机械通气的患者。 有几种建议的机制，HFNC 可以通过这些机制提供比标准氧气输送装置更大的呼吸辅助。

超过呼气流速的流量可能会在呼气期间在鼻气道开口处提供“背压”，这与经鼻 CPAP 类似。 此外，气体可以通过解剖泄漏（鼻/口腔气道）从解剖死腔提供二氧化碳的生理清除。 这些影响可能因流量、每分钟通气量、患者体型、泄漏和鼻气道开口/鼻塞尺寸关系而异。 目前有三种 FDA 批准的 HFNC 系统。 临床接受度与 HFNC 比标准 CPAP 或 NIV 设备更便宜、操作更简单并且需要更简单的气道接口这一事实有关。 另一个建议的好处是 HFNC 鼻塞通常不那么封闭，并且可能比 CPAP 鼻塞或 BiPAP 面罩造成更少的鼻气道损伤。 这种方法的广泛接受和使用已经得到实施，实验数据很少，以支持 HFNC 流量设置作为所有缺氧性呼吸衰竭患者的安全有效选择。

电阻抗断层扫描 (EIT) 电阻抗断层扫描利用充气空间与组织填充空间的阻抗变化来表征和量化床边肺容积的区域分布。 这项技术已在动物 3 和人类 4 中得到验证，过去十年在波士顿儿童医院进行了 5 项研究。 该技术利用一系列 16 个电极放置在患者的胸部（图 1）。 当小电流在电极之间通过时，测量串联之间的阻抗。 通过对这些阻抗值进行复杂的询问和操作，形成了一个二维图像（图 2），并且已被证明与患者的临床和影像学变化相关 4。 无创实时估计肺容积和气体区域分布的能力可以让我们了解哪种通气模式更有效。

HFNC 的生理作用和安全性 HFNC 被认为有效的生理机制有几种。 其中包括：1) 冲洗上呼吸道的二氧化碳死腔，使肺泡气体交换更好； 2) 提供足以支持吸气的流量，从而减少呼吸的吸气功； 3) 通过消除干燥/冷却的影响来改善肺和气道力学； 4) 减少或消除气体调节的代谢成本； 5) 提供呼气扩张正压。 虽然这些变量已经在动物或人类身上进行了测量，但短期研究只招募了少量受试者，并不是专门为解决 HFNC 的安全性而设计的。

Hasan 等人使用两种流量在 0-12 L/min 之间且泄漏设置不同的市售 HFNC 设备，观察了静态新生儿肺模型中产生的压力的影响。 6 他们在泄漏最小化（嘴巴闭合）的鼻孔模型中证明，模拟气管压力的系统增加与流量增加成正比。 测得的气道压力与经鼻 CPAP 报告的压力相似（~5-6 cmH2O，流量为 ~6-8 L/min）。

Frizzola 及其同事测量了在高漏气和低漏气条件下由 N-CPAP 和 HFNC 支持的 13 只肺损伤新生仔猪的气管压力和气体交换。 7 这项研究的主要发现是，在相同流量范围内，HFNC 气管压力与 CPAP 压力相当，鼻咽死腔的清除与 HFNC 期间独立于气管压力的通气和氧合改善有关。

许多短期研究评估了一小群婴儿肺部扩张压的大小。 Sreenan 等人发现，在一组 40 名早产儿中，标准氧气输送鼻插管 (1-2.5 L/min) 和 N-CPAP 之间可以维持相似的呼气末胸腔压力，并且在去饱和度、心动过缓和呼吸暂停方面没有差异。 8个 然而，由于泄漏和气道/插管尺寸关系，该压力可能变化很大。 Lampland 在早产新生儿中观察到 HFNC (2-6 L/min) 和 N-CPAP 6 cm H2O 之间相似的呼气末胸膜压。 9 最近的一项 Cochrane 荟萃分析评估了仅限于早产儿人群的前瞻性随机对照试验。1 该荟萃分析的主要目的是确定 HFNC 的安全性和有效性。 当用作出生后的主要呼吸支持时，一项试验发现接受 HFNC（5-6 升/分钟）和经鼻 CPAP 治疗的婴儿的治疗失败率相似。 10 拔管后，一项试验发现接受 HFNC (1.8 L/min) 治疗的婴儿比接受经鼻 CPAP 治疗的婴儿更需要重新插管。 11 另一项试验发现加湿和非加湿 HFNC 的再插管率相似（~ 2-3 L/min）12，而第四项试验发现用于输送加湿 HFNC（6 L/min）的两种不同型号的设备之间没有差异。 13 参加这些研究的患者很少，并且在两项研究（Woodhead，Miller）中使用了不良的方法学方法。 在一项研究中，由于与正在使用的 HFNC 设备相关的感染，入组时间很短。 10 基于这些发现，没有足够的证据证明 HFNC 在常用流量范围内的安全性或有效性，以及作为早产儿呼吸支持的一种形式。 此外，这些数据表明，在拔管后使用时，HFNC 的再插管率可能高于经鼻 CPAP。 14 尚无研究评估较大婴儿和其他儿科患者的安全性和有效性。 尽管缺乏支持性证据，许多儿科重症监护病房 (PICU) 仍在实施 HFNC，使用的流量≥ 20 L/min，并且在 HFNC 期间使用这些高流量的成人研究很少。 因此，很难推断这些发现以促进在儿童中使用类似的流程。 很明显，HFNC 可能会提供一些与 CPAP 或什至 NIV 相同的临床益处，但鼻气道或鼻口接口不太复杂。 虽然经鼻 CPAP 作为新生儿氧疗和有创通气之间的中间支持形式，但对于较大的儿科和成人来说，双水平 NIV 支持作为有创通气的替代方案更为常见。 有令人信服的数据也支持在新生儿人群中使用 NIV 来增强经鼻 CPAP 的通气效果。 HFNC 不仅提供类似于 CPAP 的基线压力，而且还将肺泡通气量增加到可能类似于 NIV 的水平。

D. 设计和方法

1. 学习规划

   一种。 在一项针对三种不同 HFNC 流速的前瞻性随机试验中，我们将评估 EIT 区域分布、经皮 CO2 和呼吸频率的结果。

2. 患者选择和纳入/排除标准

   一种。纳入标准 i。 所有因缺氧而接受 HFNC 的患者 ii. 年龄：1 天（> 38 周 GA 新生儿或以上）至 17 岁。 b. 排除标准 i.先天性心脏病患者。 二. 医疗团队认为可能需要紧急升级无创治疗或即将插管的患者。

   三. 在研究中提供的最高流量水平下 FIO2 > 0.6 的患者。

   四.免疫功能低下和/或骨髓移植后状态的患者 v. 接受血管活性支持以维持血压或心率的患者 vi. 患有已知气道异常的患者，例如 Pierre-Robin，气管软化症。 七. 胎龄小于 38 周的患者 viii. 小于 3 公斤的患者 ix。 如果 EIT 带/电极由于尺寸/重量限制而无法正确定位在胸部 x. 如果医疗团队基于医学、社会或情感方面的考虑认为患者不适合参加研究

3. 研究治疗或暴露/预测因素的描述 在知情同意后，被要求接受 HFNC 治疗的患者将被随机分配到每小时递增流量（从低到高）或递减流量（从高到低），然后恢复到他们之前的订单流量设置。 根据年龄，他们将被放置在三种不同的流量设置下 1 小时，如表 1 所示，鼻插管外径不大于鼻孔内径的 50%。 表 1 是根据三种已知的潮气量 4、6 和 8 mL/Kg 开发的，吸气时间为 33%，正常呼吸频率最高。 每 15 分钟记录一次 SPO2、EIT、TCM CO2 和呼吸频率的测量值。 将调整 FIO2 以维持 SPO2 90-95%。

   经皮 CO2 (TCM) (Sentec) 将在随机化前 30 分钟放置，以便与皮肤表面达到平衡。 对于体重小于 15 公斤的患者，我们会将 TCM 放在左上胸部，对于> 15 公斤的患者，我们会将 TCM 放在左上胸部。 该设备已获得 FDA 批准，可加热皮肤，使 CO2 扩散穿过皮肤和传感器的膜。 该设备将使我们能够开发改进的通气指数。

   EIT 测量 - EIT 测量将在随机化之前和三个流量范围变化中的每一个变化后 1 小时进行。 这涉及在患者胸部周围放置一个 16 电极带，就在乳头线下方。

   脉搏血氧仪和 co-oximetry - SpO2、S/F 比率（SpO2 与 FIO2 比率）SpHb（无创 HGB）和 SpOC（氧含量）将在 3 小时内连续监测。 平均 SpO2、S/F 比率和 SpOC 将根据 Masimo RAD-7 通过膝上型计算机收集的流式数据进行计算。 去饱和定义为 SpO2 < 85% 并报告。 Excel 将用于执行这些功能。 FDA 批准的一次性 SPO2 探头将应用于患者的手指、拇指或脚趾。

4. 主要和次要结果/终点的定义 小学我。氧合 1. 较高的 SPO2 和较低的 FIO2（S/F 比率） 2. SpOC 和去饱和频率 ii. 通风 1. 降低呼吸频率 2. 降低 TCM CO2 b. 中学我。通过 EIT 测量的区域分布差异 1. 面积和上下比将是分析的主要数据 2. 将比较肺的区域填充。
5. 数据收集方法、评估、干预和时间表（执行什么评估、多久执行一次） 数据将连续记录在每个设备（Draeger EIT、Sentec TCM、Masimo SPO2）的计算机上。 数据将使用 USB 驱动器或 PCMC 卡下载，并合并到一个 excel 电子表格中进行分析。 在整个 3 小时内，将每 15 分钟手动记录一次数据。
6. 学习时间表见图三。

E. 不良事件标准和报告程序 由于这是一项试点研究，PI 将审查每个主要不良事件。 将监测以下并发症，但只有主要并发症会报告给 IRB。 次要事件包括：心动过缓（低于基线 10%）、呼吸频率增加 > 20%、TCpCO2 增加 10 mmHg、FIO2 增加 > 0.3、通气不足（屏气时间超过 15 秒）和饱和度下降（

将停止研究并立即报告给 IRB 的重大事件是：

• 去饱和度 < 80%（通过脉搏血氧仪持续监测）超过 1 分钟。
• 心动过缓 < 60 BPM 所有主要和次要事件将由临床研究协调员监测并报告给 PI。

F. 数据管理方法 在输入时，每位患者将被分配一个唯一的编号，并且与他们的病历无关，以便进行患者跟踪。 这个号码将被输入一个私人拥有的 BCH，密码保护的研究驱动器只有 BCH 研究人员可以访问。

电子表格将在数据收集期间（3 小时）保存在床边，用于手动输入每个数据点。

G. 质量控制方法 数据传输的质量将由第二位调查员确保，他将确认手册和电子数据。 SPSS 软件将用于帮助分析数据并通过为未填写的字段以及意外或可能错误输入的结果建立警报来确保数据完整性。

H. 数据分析计划 我们将认为流量设置之间的呼吸率差异 >10% 被认为是显着的。 我们会将 TCM CO2 和 SPO2 的 > 20% 差异视为显着差异。

EIT 数据：肺部成像系统是 Dräger EIT Pulmovista 500（Dräger Medical，Lübeck，Germany）。 十六个共面电极将等距放置在胸骨旁第六肋间水平的胸腔周围。 参考电极将放置在靠近腰围的腹部右侧。 电极 #1 和 #16 分别对称放置在胸骨的左侧和右侧，因此电极 #8 和 #9 横跨脊柱。 这种配置导致放射学惯例中的横向图像，从尾部到颅骨，类似于猫扫描。 肺部图像重建将根据电阻抗断层扫描 (GREIT) 格拉茨共识 (GREIT) (15) 使用电阻抗和漫反射光学重建软件 (16) 进行。 简而言之，这个想法是通过评估研究每个部分的腹侧与背侧阻抗变化 ( ) 的比率来观察通风中心的任何变化。 阻抗变化表明肺的开放或关闭程度。 我们的研究小组 (17) 之前已经详细描述了这种方法。

I. 统计功效和样本考虑因素 功效分析表明，根据对每位患者的三种不同流量的重复测量，需要 35 名患者（每个年龄段 7 名）才能达到 0.2 的效果大小、0.05 的 alpha 和 0.8 的功效。 在随机化后的三小时测试期间，使用 ANOVA 和 Tukey post 每小时比较每个治疗组之间氧合平均值（SPO2 和 S/F 比率）、通气（TCM CO2）和 EIT（U/L 比率）的差异-临时测试。

J. 研究组织单一机构试点研究。