Effecten van high-flow neuscanule op vermindering van de dode ruimte en regionale distributie van ventilatie (HFNC)

Achtergrond en betekenis Historisch gezien werden neuscanules met zuurstof gebruikt bij hypoxemische patiënten als therapie om de arteriële oxygenatie te verhogen. In de neonatale gemeenschap worden zuurstofstromen >2 l/min en >4 l/min bij pediatrische patiënten zelden gebruikt vanwege de mogelijkheid van overmatige uitdroging van de neusslijmvliezen en het risico op het ontwikkelen van hypothermie. Er is gespeculeerd dat grotere pediatrische en volwassen patiënten stroomsnelheden van meer dan 4 l/min beter kunnen verdragen omdat het grote neusslijmvlies de hydratatie van droge medische gassen kan ondersteunen. High flow nasal canule (HFNC) therapie is een vorm van respiratoire ondersteuning die zorgt voor flows waarvan wordt aangenomen dat ze groter zijn dan de spontane inspiratoire en expiratoire flow van een patiënt. In het afgelopen decennium is een wildgroei aan apparaten met verwarmde en bevochtigde neuscanules met een hoog debiet (HFNC) in de klinische setting geïntroduceerd. Deze apparaten zijn bedoeld om medische gassen optimaal te verwarmen en te bevochtigen, ongeacht de instelling van de flow. In het geval van pasgeborenen, de belangrijkste patiëntenpopulatie die HFNC ontving, bestaat er duidelijk geen consensus over welke stromen "hoog" zijn in deze populatie. Als "hoog" bedoeld is om een ​​stroomsnelheid aan te duiden die de spontane inspiratiestroomsnelheid overschrijdt, dan is er geen redelijke klinische meting om deze relatie vast te stellen. De ware definitie van HFNC blijft dus een ongrijpbare term en ons protocol hoopt enig licht op dit onderwerp te werpen.

Onze prospectieve gerandomiseerde studie van de effecten van 3 verschillende stroomsnelheden van zuurstofneuscanules (laag, gemiddeld en hoog) op de ademhalingssnelheid, SPO2, transcutane CO2 en regionale distributie van ventilatie zoals gemeten door EIT, zal clinici helpen een reeks HFNC-stroomsnelheden te definiëren waarin uitspoeling van de dode ruimte plaatsvindt zonder positieve opzwellende druk (laag bereik) en waarin uitspoeling van de dode ruimte plaatsvindt met positieve druk die regionale verdeling van ventilatieveranderingen creëert.

C. Voorstudies Een neonatale bron definieert HFNC als stromen > 1 l/min en een andere definieert stromen >3 l/min als HFNC.1 De classificatie wordt verder gecompliceerd bij grotere pediatrische en volwassen patiënten waarbij gemeld is dat de stromen tijdens HFNC te hoog zijn van die traditioneel gebruikt met een standaard neuscanule ~ 6 L/min) en zo hoog als 30-40 L/min.2 Met het technologische vermogen om betere warmte en vochtigheid te bieden, hebben clinici ontdekt dat HFNC mogelijk een groter deel van de patiënten kan ondersteunen die anders continue positieve luchtwegdruk (CPAP), niet-invasieve beademing (NIV) of invasieve mechanische beademing nodig zouden hebben. Er zijn verschillende voorgestelde mechanismen waarmee HFNC meer ademhalingshulp kan bieden dan standaard zuurstoftoedieningsapparaten.

Stromen die de expiratoire stroomsnelheid overschrijden, kunnen tijdens het uitademen "tegendruk" geven bij de opening van de neusluchtweg, vergelijkbaar met nasale CPAP. Bovendien kunnen gassen zorgen voor een fysiologische zuivering van koolstofdioxide uit de anatomische dode ruimte via anatomisch lek (neus/orale luchtweg). Deze effecten variëren waarschijnlijk op basis van de stroom, de minuutventilatie, de grootte van de patiënt, het lek en de relatie tussen opening van de neusluchtweg en de grootte van de tand. Er zijn momenteel drie door de FDA goedgekeurde HFNC-systemen. Klinische acceptatie houdt verband met het feit dat HFNC goedkoper is, eenvoudiger te bedienen en een minder gecompliceerde luchtweginterface vereist dan een standaard CPAP- of NIV-apparaat. Een ander voorgesteld voordeel is dat HFNC-tanden over het algemeen minder occlusief zijn en minder neusluchtwegletsel kunnen veroorzaken dan CPAP-tanden of een BiPAP-masker. De wijdverbreide acceptatie en het gebruik van deze aanpak is geïmplementeerd met zeer weinig experimentele gegevens om HFNC-stroominstellingen te ondersteunen als een veilige en effectieve optie bij alle patiënten met hypoxische respiratoire insufficiëntie.

Elektrische impedantietomografie (EIT) Elektrische impedantietomografie maakt gebruik van veranderingen in impedantie in met lucht gevulde versus met weefsel gevulde ruimten om de regionale verdeling van het longvolume aan het bed te karakteriseren en te kwantificeren. Deze technologie is gevalideerd in onderzoeken bij dieren3 en mensen4,5 die de afgelopen tien jaar zijn uitgevoerd in het Boston Children's Hospital. De technologie maakt gebruik van een reeks van 16 elektroden die over de borst van de patiënt worden geplaatst (afbeelding 1). Terwijl kleine stromen tussen de elektroden worden geleid, wordt de impedantie tussen en tussen de reeksen gemeten. Door een complexe ondervraging en manipulatie van deze impedantiewaarden wordt een tweedimensionaal beeld gevormd (Figuur 2), waarvan is aangetoond dat het correleert met klinische en radiografische veranderingen bij patiënten4. De mogelijkheid om het longvolume en de regionale distributie van gas niet-invasief en in realtime te schatten, kan ons inzicht geven in welke vorm van beademing effectiever is.

Fysiologische effecten en veiligheid van HFNC Er zijn verschillende voorgestelde fysiologische mechanismen waardoor HFNC verondersteld wordt effectief te zijn. Deze omvatten: 1) het wegspoelen van de dode ruimte van de bovenste luchtwegen van CO2, waardoor een betere alveolaire gasuitwisseling mogelijk wordt; 2) zorgen voor een stroom die voldoende is om de inspiratie te ondersteunen, waardoor de inademingsarbeid van de ademhaling wordt verminderd; 3) verbetering van de long- en luchtwegmechanica door de effecten van drogen/afkoelen te elimineren; 4) het verminderen of elimineren van de metabolische kosten van gasconditionering; en 5) het verschaffen van een positieve expiratoire opzwellende druk. Hoewel deze variabelen zijn gemeten bij zowel dieren als mensen, namen kortetermijnstudies slechts een klein aantal proefpersonen op en waren ze niet specifiek ontworpen om de veiligheid van HFNC aan te pakken.

Hasan et al observeerden de effecten van druk gegenereerd in een statisch neonataal longmodel met behulp van twee in de handel verkrijgbare HFNC-apparaten met stromen tussen 0-12 l/min en bij verschillende lekinstellingen.6 Ze toonden in een neusgatmodel waarbij het lek tot een minimum werd beperkt (mond gesloten) aan dat een systematische toename van de gesimuleerde tracheale druk evenredig was met verhoogde stromingen. De gemeten luchtwegdrukken waren vergelijkbaar met die gerapporteerd met nasale CPAP (~5-6 cmH2O bij een flow van ~6-8 l/min).

Frizzola en collega's hebben de tracheale druk en gasuitwisseling gemeten bij 13 neonatale biggen met longletsel ondersteund door N-CPAP en HFNC onder omstandigheden met hoge en lage lekkage.7 De belangrijkste bevinding van dit onderzoek was dat de HFNC-tracheale druk vergelijkbaar was met de CPAP-druk bij hetzelfde stroombereik, en dat wegspoelen van de nasofaryngeale dode ruimte wordt geassocieerd met verbeterde ventilatie en oxygenatie, onafhankelijk van alleen de tracheale druk tijdens HFNC.

Een aantal kortetermijnstudies hebben de omvang van de opzwellende druk in de longen bij een kleine groep baby's geëvalueerd. Sreenan et al. ontdekten dat vergelijkbare eindexpiratoire pleurale drukken konden worden gehandhaafd tussen een standaard neuscanule voor zuurstoftoediening (1-2,5 l/min) en N-CPAP in een groep van 40 premature baby's zonder verschillen in desaturatie, bradycardie en apneu. 8 Het is echter waarschijnlijk dat deze druk zeer variabel is vanwege de relatie tussen lekkage en luchtweg/canule-afmetingen. Lampland nam vergelijkbare eind-expiratoire pleurale drukken waar tussen HFNC (2-6 l/min) en N-CPAP 6 cm H2O bij premature neonaten.9 Een recente meta-analyse van Cochrane evalueerde prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die beperkt waren tot de premature babypopulatie.1 Het primaire doel van deze meta-analyse was het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van HFNC. Bij gebruik als primaire ademhalingsondersteuning na de geboorte vond een studie vergelijkbare percentages falen van de behandeling bij zuigelingen die werden behandeld met HFNC (5-6 l/min) en nasale CPAP.10 Na extubatie bleek uit één onderzoek dat baby's die werden behandeld met HFNC (1,8 l/min) een significant grotere behoefte aan reïntubatie hadden dan baby's die werden behandeld met nasale CPAP.11 Een andere proef vond vergelijkbare reïntubatiesnelheden voor bevochtigde en niet-bevochtigde HFNC (~ 2-3 l/min)12 en de vierde proef vond geen verschil tussen twee verschillende modellen apparatuur die werden gebruikt om bevochtigde HFNC (6 l/min) toe te dienen.13 Er waren weinig patiënten die deelnamen aan deze studies en in twee studies (Woodhead, Miller) werden slechte methodologische benaderingen gebruikt. In één studie werd de inschrijving voortijdig stopgezet vanwege infecties gerelateerd aan het gebruikte HFNC-apparaat.10 Op basis van deze bevindingen is er onvoldoende bewijs om de veiligheid of effectiviteit van HFNC vast te stellen binnen het bereik van veelgebruikte stromen, en als een vorm van ademhalingsondersteuning bij te vroeg geboren baby's. Deze gegevens tonen ook aan dat HFNC bij gebruik na extubatie kan worden geassocieerd met een hogere mate van reïntubatie dan nasale CPAP.14 Er zijn geen studies geweest die de veiligheid en werkzaamheid bij grotere zuigelingen en andere pediatrische patiënten evalueerden. Ondanks het gebrek aan ondersteunend bewijs, wordt HFNC nog steeds geïmplementeerd in veel pediatrische intensive care-afdelingen (PICU's) met stromen van ≥ 20 l/min en zijn er weinig onderzoeken bij volwassenen uitgevoerd met deze hoge stromen tijdens HFNC. Het is dus moeilijk om deze bevindingen te extrapoleren om het gebruik van gelijkaardige stromen bij kinderen te bevorderen. Het is duidelijk dat HFNC enkele van dezelfde klinische voordelen kan bieden als CPAP of zelfs NIV met een minder gecompliceerde neusluchtweg of naso-orale interface. Hoewel nasale CPAP dient als een intermediaire vorm van ondersteuning tussen zuurstoftherapie en invasieve beademing bij pasgeborenen, komt het vaker voor dat grotere kindergeneeskunde en volwassenen worden ondersteund met bi-level NIV als alternatief voor invasieve beademing. Er zijn overtuigende gegevens om ook het gebruik van NIV bij de neonatale populatie te ondersteunen om de ventilatie-effecten van nasale CPAP te vergroten. HFNC biedt niet alleen een basislijndruk vergelijkbaar met CPAP, maar verhoogt ook de alveolaire ventilatie tot een niveau dat vergelijkbaar kan zijn met NIV.

D. Ontwerp en methoden

1. Ontwerp ontwerpen

   a. In een prospectieve, gerandomiseerde studie van drie verschillende stroomsnelheden van HFNC zullen we de uitkomst van EIT regionale distributie, transcutane CO2 en ademhalingssnelheid evalueren.

2. Patiëntselectie en opname-/uitsluitingscriteria

   a. Inclusiecriteria i. Alle patiënten die HFNC krijgen voor hypoxie ii. Leeftijd: 1 dag (> 38 weken GA neonaat of ouder) tot 17 jaar. b. Uitsluitingscriteria i. Patiënten met aangeboren hartafwijkingen. ii. Patiënt die volgens het medische team dringende escalatie van niet-invasieve therapie of dreigende intubatie nodig heeft.

   iii. Patiënten met een FIO2 > 0,6 op het hoogste flowniveau dat binnen het onderzoek wordt aangeboden.

   iv. Immunogecompromitteerde patiënten en/of status na beenmergtransplantatie v. Patiënten die vasoactieve ondersteuning krijgen om de bloeddruk of hartslag op peil te houden vi. Patiënten met een bekende luchtwegafwijking, b.v. Pierre-Robin, tracheomalacie. vii. Patiënten met een zwangerschapsduur van minder dan 38 weken viii. Patiënten minder dan 3 kilogram ix. Als de EIT-band/elektroden niet goed op de borst kunnen worden geplaatst vanwege beperkingen in omvang/gewicht x. Als het medisch team van mening is dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek op basis van medische, sociale of emotionele zorgen

3. Beschrijving van de onderzoeksbehandelingen of blootstellingen/voorspellers Na geïnformeerde toestemming worden patiënten die de opdracht hebben gekregen om HFNC-therapie te ontvangen, elk uur gerandomiseerd naar escalerende flow (laag naar hoog) of deëscalerende (hoog naar laag) en vervolgens teruggebracht naar hun eerder bestelde flow-instelling. Afhankelijk van de leeftijd worden ze gedurende 1 uur op drie verschillende stroominstellingen geplaatst, zoals weergegeven in tabel 1, met een neuscanule met een buitendiameter van niet meer dan 50% van de binnendiameter van het neusgat. Tabel 1 is ontwikkeld op basis van drie bekende teugvolumes van 4, 6 en 8 ml/kg met een inspiratietijd van 33% en de hoogste normale ademhalingsfrequentie. Metingen van SPO2, EIT, TCM CO2 en ademhalingsfrequentie worden elke 15 minuten geregistreerd. FIO2 wordt aangepast om SPO2 90-95% te behouden.

   Transcutane CO2 (TCM) (Sentec) zal 30 minuten voor randomisatie worden geplaatst om equilibratie met het huidoppervlak mogelijk te maken. We plaatsen de TCM op de linkerbovenborst bij patiënten van minder dan 15 kg en de oorlel bij patiënten > 15 kg. Het apparaat is door de FDA goedgekeurd en verwarmt de huid om diffusie van CO2 over het huidmembraan en de sensor mogelijk te maken. Met dit apparaat kunnen we een aangepaste ventilatie-index ontwikkelen.

   EIT-metingen - EIT-metingen worden uitgevoerd voorafgaand aan randomisatie en 1 uur na elk van de drie wijzigingen in het stroombereik. Dit omvat de plaatsing van een band met 16 elektroden rond de borst van de patiënt, net onder de tepellijn.

   Pulsoximetrie en co-oximetrie - SpO2, S/F-ratio (SpO2 tot FIO2-ratio), SpHb (niet-invasieve HGB) en SpOC (zuurstofgehalte) worden continu gecontroleerd gedurende de periode van 3 uur. De gemiddelde SpO2, S/F-ratio en SpOC worden berekend op basis van de gestreamde gegevens die door de Masimo RAD-7 zijn verzameld via een laptopcomputer. Desaturaties worden gedefinieerd als een SpO2 < 85% en gerapporteerd. Excel zal worden gebruikt om deze functies uit te voeren. Een door de FDA goedgekeurde wegwerpbare SPO2-sonde wordt aangebracht op de vinger, duim of teen van de patiënt.

4. Definitie van primaire en secundaire uitkomsten/eindpunten Primair ik. Oxygenatie 1. Hogere SPO2 op lagere FIO2 (S/F-verhouding) 2. SpOC en frequentie van desaturaties ii. Ventilatie 1. Lagere ademfrequentie 2. Lagere TCM CO2 b. Secundair ik. Regionaal verdelingsverschil gemeten door EIT 1. Gebied en verhouding boven/onder zullen de primaire geanalyseerde gegevens zijn 2. Regionale vulling van de long zal worden vergeleken.
5. Gegevensverzamelingsmethoden, beoordelingen, interventies en planning (welke beoordelingen zijn uitgevoerd, hoe vaak) Gegevens worden continu geregistreerd op de computer van elk apparaat (Draeger EIT, Sentec TCM, Masimo SPO2). Gegevens worden gedownload met een USB-drive of PCMC-kaart en samengevoegd tot één Excel-spreadsheet voor analyse. Gedurende de volledige 3 uur worden de gegevens om de 15 minuten handmatig geregistreerd.
6. Bestudeer tijdlijn a. Zie figuur drie.

E. Criteria voor ongewenste voorvallen en rapportageprocedures Omdat dit een pilootstudie is, zal de PI elke belangrijke bijwerking beoordelen. De volgende complicaties zullen worden gecontroleerd, maar alleen grote complicaties zullen worden gerapporteerd aan de IRB. Kleine voorvallen zijn onder meer: ​​bradycardie (10% onder de uitgangswaarde), toename van de ademhalingsfrequentie > 20%, toename van TCpCO2 met 10 mmHg, toename van FIO2 van > 0,3, hypoventilatie (adempauze langer dan 15 seconden) en desaturatie (

Belangrijke gebeurtenissen die het onderzoek zullen stoppen en onmiddellijk aan de IRB zullen worden gemeld, zijn:

• Desaturatie < 80% (continu bewaakt door pulsoximetrie) langer dan 1 minuut.
• Bradycardie < 60 BPM Alle grote en kleine voorvallen worden gemonitord en gerapporteerd aan de PI door de klinisch onderzoekscoördinator.

F. Methoden voor gegevensbeheer Bij binnenkomst krijgt elke patiënt een uniek nummer toegewezen dat wordt losgekoppeld van zijn/haar medisch dossier om de patiënt te kunnen volgen. Dit nummer wordt ingevoerd in een particuliere BCH, met een wachtwoord beveiligde onderzoeksschijf die alleen toegankelijk is voor BCH-onderzoekspersoneel.

Tijdens de gegevensverzamelingsperiode (3 uur) wordt een spreadsheet bij het bed bewaard voor elk gegevenspunt dat handmatig moet worden ingevoerd.

G. Methode van kwaliteitscontrole De kwaliteit van de gegevensoverdracht wordt verzekerd door een tweede onderzoeker, die de manuele en elektronische gegevens bevestigt. SPSS-software zal worden gebruikt om de gegevens te helpen analyseren en de gegevensintegriteit te waarborgen door waarschuwingen in te stellen voor niet-ingevulde velden en voor onverwachte of mogelijk verkeerd ingevoerde resultaten.

H. Plan voor gegevensanalyse We gaan ervan uit dat >10% verschillen in ademhalingsfrequentie tussen de flow-instellingen als significant worden beschouwd. We beschouwen een verschil van > 20% in TCM CO2 en SPO2 als significant.

EIT-gegevens: Het longbeeldvormingssysteem is de Dräger EIT Pulmovista 500 (Dräger Medical, Lübeck, Duitsland). Zestien coplanaire elektroden worden op gelijke afstand rond de thorax geplaatst ter hoogte van de parasternale zesde intercostale ruimte. De referentie-elektrode wordt aan de rechterkant van de buik, nabij de taille, geplaatst. Elektroden nr. 1 en nr. 16 zijn respectievelijk symmetrisch links en rechts van het borstbeen geplaatst, zodat elektroden nr. 8 en nr. 9 schrijlings op de wervelkolom staan. Deze configuratie leidt tot dwarse beelden in de radiologische conventie, caudaal naar craniaal, vergelijkbaar met een kattenscan. Longbeeldreconstructie zal worden uitgevoerd volgens de Graz-consensus voor elektrische impedantietomografie (GREIT) (15) met behulp van de Electrical Impedance and Diffuse Optical Reconstruction Software (16). Simpel gezegd, het idee is om eventuele verschuivingen in het ventilatiecentrum te observeren door de verhouding van de ventrale tot dorsale impedantieveranderingen ( ) tijdens elk deel van het onderzoek te beoordelen. Impedantieveranderingen geven aan hoe open of gesloten de long is. Deze aanpak is eerder in detail beschreven door onze onderzoeksgroep (17).

I. Statistische power en steekproefoverwegingen Poweranalyse laat op basis van herhaalde metingen van drie verschillende stromen per patiënt zien dat er 35 patiënten (7 per leeftijdscategorie) nodig zijn voor een effectgrootte van 0,2, alfa van 0,05 en power van 0,8. Verschillen in gemiddelde waarden van oxygenatie (SPO2- en S/F-ratio), ventilatie (TCM CO2) en EIT (U/L-ratio) tussen elke behandelingsgroep zullen elk uur worden vergeleken gedurende de drie uur durende testperiode na randomisatie met behulp van ANOVA met Tukey post - hoc-test.

J. Studieorganisatie Pilotstudie voor één instelling.