Effetti della cannula nasale ad alto flusso sulla riduzione dello spazio morto e sulla distribuzione regionale della ventilazione (HFNC)

Contesto e significato Storicamente, le cannule nasali per l'ossigeno sono state utilizzate nei pazienti ipossiemici come terapia per aumentare l'ossigenazione arteriosa. Nella comunità neonatale, i flussi di ossigeno > 2 L/min e > 4 L/min nei pazienti pediatrici sono stati usati raramente a causa della potenziale eccessiva secchezza delle mucose nasali e del rischio di sviluppare ipotermia. È stato ipotizzato che i pazienti pediatrici e adulti più grandi siano in grado di tollerare meglio flussi superiori a 4 L/min perché l'ampia superficie della mucosa nasale può supportare l'idratazione dei gas secchi di grado medico. La terapia con cannula nasale ad alto flusso (HFNC) è una forma di supporto respiratorio che fornisce flussi che si ritiene siano superiori alle velocità di flusso inspiratorio ed espiratorio spontaneo di un paziente. Nell'ultimo decennio, una proliferazione di dispositivi di cannula nasale ad alto flusso (HFNC) riscaldata-umidificata è stata introdotta nell'ambiente clinico. Questi dispositivi hanno lo scopo di fornire un riscaldamento e un'umidificazione ottimali dei gas medicali e indipendentemente dall'impostazione del flusso. Nel caso dei neonati, che è stata la popolazione di pazienti predominante che ha ricevuto HFNC, chiaramente non c'è consenso su quali flussi siano "alti" in questa popolazione. Se per "alto" si intende una portata che supera la portata inspiratoria spontanea, allora non esiste una misurazione clinica ragionevole per accertare questa relazione. Pertanto, la vera definizione di HFNC rimane un termine sfuggente e il nostro protocollo spera di far luce su questo argomento.

Il nostro studio prospettico randomizzato sugli effetti di 3 diverse velocità di flusso della cannula nasale di ossigeno (bassa, media e alta) sulla frequenza respiratoria, SPO2, CO2 transcutanea e distribuzione regionale della ventilazione misurata dall'EIT aiuterà i medici a definire una gamma di velocità di flusso HFNC in cui il dilavamento dello spazio morto si verifica senza una pressione di distensione positiva (gamma bassa) e in cui il dilavamento dello spazio morto si verifica con una pressione positiva che crea una distribuzione regionale dei cambiamenti di ventilazione.

C. Studi preliminari Una fonte neonatale definisce HFNC come flussi > 1 L/min e un'altra definisce flussi > 3 L/min come HFNC.1 La classificazione è ulteriormente complicata in pazienti pediatrici e adulti più grandi in cui i flussi durante HFNC sono stati segnalati come eccessivi di quelli tradizionalmente utilizzati con una cannula nasale standard ~ 6 L/min) e fino a 30-40 L/min.2 Con la capacità tecnologica di fornire calore e umidità migliori, i medici hanno scoperto che l'HFNC può essere in grado di supportare una frazione più ampia di pazienti che altrimenti richiederebbero pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), ventilazione non invasiva (NIV) o ventilazione meccanica invasiva. Esistono diversi meccanismi proposti mediante i quali l'HFNC può fornire una maggiore assistenza respiratoria rispetto ai dispositivi di erogazione di ossigeno standard.

I flussi che superano la portata espiratoria possono fornire una "contropressione" all'apertura delle vie aeree nasali durante l'espirazione simile alla CPAP nasale. Inoltre, i gas possono fornire un'eliminazione fisiologica dell'anidride carbonica dallo spazio morto anatomico attraverso la perdita anatomica (vie aeree nasali/orali). È probabile che questi effetti varino in base al flusso, alla ventilazione minuto, alla corporatura del paziente, alla perdita e al rapporto tra apertura delle vie aeree nasali e dimensione del cannello. Esistono attualmente tre sistemi HFNC approvati dalla FDA. L'accettazione clinica è legata al fatto che l'HFNC è meno costoso, più semplice da utilizzare e richiede un'interfaccia delle vie aeree meno complicata rispetto a un dispositivo CPAP o NIV standard. Un altro vantaggio proposto è che i rebbi HFNC sono generalmente meno occlusivi e possono causare meno danni alle vie aeree nasali rispetto ai rebbi CPAP o a una maschera BiPAP. L'accettazione e l'uso diffuso di questo approccio è stato implementato con pochissimi dati sperimentali per supportare le impostazioni del flusso HFNC come opzione sicura ed efficace in tutti i pazienti con insufficienza respiratoria ipossica.

Tomografia a impedenza elettrica (EIT) La tomografia a impedenza elettrica sfrutta i cambiamenti dell'impedenza negli spazi pieni d'aria rispetto a quelli pieni di tessuto per caratterizzare e quantificare la distribuzione regionale del volume polmonare al letto del paziente. Questa tecnologia è stata convalidata in studi su animali3 e umani4,5 condotti nell'ultimo decennio presso il Boston Children's Hospital. La tecnologia utilizza una serie di 16 elettrodi posizionati sul torace del paziente (Figura 1). Quando vengono fatte passare piccole correnti tra gli elettrodi, l'impedenza viene misurata tra e tra le serie. Attraverso una complessa interrogazione e manipolazione di questi valori di impedenza, si forma un'immagine bidimensionale (Figura 2) che ha dimostrato di essere correlata ai cambiamenti clinici e radiografici nei pazienti4. La capacità di stimare il volume polmonare e la distribuzione regionale del gas in modo non invasivo e in tempo reale può darci un'idea di quale modalità di ventilazione sia più efficace.

Effetti fisiologici e sicurezza dell'HFNC Esistono diversi meccanismi fisiologici proposti in base ai quali si ritiene che l'HFNC sia efficace. Questi includono: 1) lavaggio dello spazio morto delle vie aeree superiori di CO2, consentendo un migliore scambio di gas alveolare; 2) fornire un flusso adeguato a supportare l'inspirazione riducendo quindi il lavoro inspiratorio del respiro; 3) migliorare la meccanica dei polmoni e delle vie aeree eliminando gli effetti dell'essiccamento/raffreddamento; 4) ridurre o eliminare il costo metabolico del condizionamento del gas; e 5) fornire una pressione di distensione espiratoria positiva. Sebbene queste variabili siano state misurate negli animali o nell'uomo, gli studi a breve termine hanno arruolato solo un piccolo numero di soggetti e non sono stati specificamente progettati per affrontare la sicurezza dell'HFNC.

Hasan et al. hanno osservato gli effetti della pressione generata in un modello di polmone neonatale statico utilizzando due dispositivi HFNC disponibili in commercio con flussi compresi tra 0 e 12 L/min e con diverse impostazioni di perdita.6 Hanno dimostrato in un modello di narici in cui la perdita era ridotta al minimo (bocca chiusa) che un aumento sistematico delle pressioni tracheali simulate era proporzionale all'aumento dei flussi. Le pressioni delle vie aeree misurate erano simili a quelle riportate con la CPAP nasale (~5-6 cmH2O a flussi di ~6-8 L/min).

Frizzola e colleghi hanno misurato le pressioni tracheali e lo scambio di gas in 13 suinetti neonati con lesioni polmonari supportati da N-CPAP e HFNC in condizioni di alta e bassa perdita.7 Il risultato principale di questo studio è stato che le pressioni tracheali HFNC erano paragonabili alle pressioni CPAP allo stesso intervallo di flusso e che il lavaggio dello spazio morto nasofaringeo è associato a una migliore ventilazione e ossigenazione indipendentemente dalla sola pressione tracheale durante HFNC.

Numerosi studi a breve termine hanno valutato l'entità della pressione di distensione polmonare in un piccolo gruppo di neonati. Sreenan et al. hanno scoperto che pressioni pleuriche di fine espirazione simili potevano essere mantenute tra una cannula nasale di erogazione di ossigeno standard (1-2,5 L/min) e N-CPAP in un gruppo di 40 neonati prematuri senza differenze di desaturazioni, bradicardia e apnea. 8 Tuttavia, è probabile che questa pressione sia molto variabile a causa della perdita e del rapporto tra le dimensioni delle vie aeree e della cannula. Lampland ha osservato pressioni pleuriche di fine espirazione simili tra HFNC (2-6 L/min) e N-CPAP 6 cm H2O nei neonati prematuri.9 Una recente meta-analisi Cochrane ha valutato studi prospettici, randomizzati e controllati che erano limitati alla popolazione di neonati prematuri.1 L'obiettivo primario di questa meta-analisi era determinare la sicurezza e l'efficacia dell'HFNC. Quando utilizzato come supporto respiratorio primario dopo la nascita, uno studio ha riscontrato tassi simili di fallimento del trattamento nei neonati trattati con HFNC (5-6 L/min) e CPAP nasale.10 Dopo l'estubazione, uno studio ha rilevato che i neonati trattati con HFNC (1,8 L/min) avevano un bisogno significativamente maggiore di reintubazione rispetto a quelli trattati con CPAP nasale.11 Un altro studio ha riscontrato tassi simili di reintubazione per HFNC umidificato e non umidificato (~ 2-3 L/min)12 e il quarto studio non ha riscontrato differenze tra due diversi modelli di apparecchiature utilizzate per erogare HFNC umidificato (6 L/min).13 In questi studi sono stati arruolati pochi pazienti e in due studi (Woodhead, Miller) sono stati utilizzati approcci metodologici scadenti. In uno studio l'arruolamento è stato interrotto a causa di infezioni correlate al dispositivo HFNC utilizzato.10 Sulla base di questi risultati, non ci sono prove sufficienti per stabilire la sicurezza o l'efficacia dell'HFNC all'interno della gamma di flussi comunemente usati e come forma di supporto respiratorio nei neonati prematuri. Inoltre, questi dati dimostrano che, se utilizzato dopo l'estubazione, l'HFNC può essere associato a un tasso di reintubazione più elevato rispetto alla CPAP nasale.14 Non sono stati condotti studi per valutare la sicurezza e l'efficacia nei bambini più grandi e in altri pazienti pediatrici. Nonostante la mancanza di prove a sostegno, l'HFNC è ancora in fase di implementazione in molte unità di terapia intensiva pediatrica (PICU) utilizzando flussi ≥ 20 L/min e pochi studi sugli adulti sono stati condotti utilizzando questi flussi elevati durante l'HFNC. Pertanto, è difficile estrapolare questi risultati per promuovere l'uso di flussi simili nei bambini. È evidente che l'HFNC può fornire alcuni degli stessi benefici clinici della CPAP o anche della NIV con vie aeree nasali meno complicate o un'interfaccia naso-orale. Mentre la CPAP nasale funge da forma intermedia di supporto tra l'ossigenoterapia e la ventilazione invasiva nei neonati, è più comune per i bambini più grandi e gli adulti essere supportati con NIV a due livelli come alternativa alla ventilazione invasiva. Ci sono dati convincenti a supporto anche dell'uso della NIV nella popolazione neonatale per aumentare gli effetti della ventilazione della CPAP nasale. L'HFNC non solo fornisce una pressione basale simile alla CPAP, ma aumenta anche la ventilazione alveolare a un livello che potrebbe essere simile alla NIV.

D. Progettazione e metodi

1. Progettazione dello studio

   un. In uno studio prospettico randomizzato di tre diverse velocità di flusso di HFNC valuteremo l'esito della distribuzione regionale dell'EIT, della CO2 transcutanea e della frequenza respiratoria.

2. Selezione dei pazienti e criteri di inclusione/esclusione

   un. Criteri di inclusione i. Tutti i pazienti che ricevono HFNC per ipossia ii. Età: da 1 giorno (neonati > 38 settimane GA o più anziani) a 17 anni. b. Criteri di esclusione i. Pazienti con difetti cardiaci congeniti. ii. Paziente che il team medico ritiene possa richiedere un'escalation urgente della terapia non invasiva o un'intubazione imminente.

   iii. Pazienti con FIO2 > 0,6 al massimo livello di flusso offerto nell'ambito dello studio.

   iv. Pazienti immunocompromessi e/o in stato post-trapianto di midollo osseo v. Pazienti sottoposti a supporto vasoattivo per mantenere la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca vi. Pazienti con un'anomalia nota delle vie aeree, ad es. Pierre-Robin, tracheomalacia. vii. Pazienti di età gestazionale inferiore a 38 settimane viii. Pazienti di peso inferiore a 3 chilogrammi ix. Se la fascia/gli elettrodi EIT non possono essere posizionati correttamente sul torace a causa di limiti di dimensioni/peso x. Se il team medico ritiene che il paziente non sia appropriato per iscriversi allo studio sulla base di preoccupazioni mediche, sociali o emotive

3. Descrizione dei trattamenti dello studio o delle esposizioni/predittori A seguito del consenso informato, i pazienti a cui è stato ordinato di ricevere la terapia HFNC verranno randomizzati a flussi crescenti (da basso ad alto) o deescalation (da alto a basso) ogni ora e quindi riportati all'impostazione del flusso dell'ordine precedente. In base all'età verranno posizionati su tre diverse impostazioni di flusso per 1 ora come mostrato nella tabella 1 con un diametro esterno della cannula nasale non superiore al 50% del diametro interno della narice. La Tabella 1 è stata sviluppata sulla base di tre volumi correnti noti di 4, 6 e 8 ml/Kg con un tempo inspiratorio del 33% e la massima frequenza respiratoria normale. Le misurazioni di SPO2, EIT, TCM CO2 e frequenza respiratoria verranno registrate ogni 15 minuti. La FIO2 verrà regolata per mantenere la SPO2 al 90-95%.

   La CO2 transcutanea (TCM) (Sentec) verrà posizionata 30 minuti prima della randomizzazione per consentire l'equilibrio con la superficie della pelle. Posizioneremo il TCM sulla parte superiore sinistra del torace su pazienti di peso inferiore a 15 kg e sul lobo dell'orecchio per quelli > 15 kg. Il dispositivo è approvato dalla FDA e riscalda la pelle per consentire la diffusione della CO2 attraverso la membrana della pelle e del sensore. Questo dispositivo ci permetterà di sviluppare un indice di ventilazione modificato.

   Misurazioni EIT - Le misurazioni EIT verranno effettuate prima della randomizzazione e 1 ora dopo ciascuna delle tre modifiche dell'intervallo di flusso. Ciò comporta il posizionamento di una fascia di 16 elettrodi attorno al torace del paziente, appena sotto la linea del capezzolo.

   Pulsossimetria e co-ossimetria - SpO2, rapporto S/F (rapporto tra SpO2 e FIO2), SpHb (HGB non invasivo) e SpOC (contenuto di ossigeno) saranno monitorati continuamente per il periodo di 3 ore. La media di SpO2, rapporto S/F e SpOC sarà calcolata dai dati trasmessi in streaming raccolti da Masimo RAD-7 tramite un computer portatile. Le desaturazioni saranno definite come SpO2 <85% e riportate. Excel verrà utilizzato per eseguire queste funzioni. Una sonda SPO2 monouso approvata dalla FDA verrà applicata al dito, al pollice o al dito del piede del paziente.

4. Definizione di risultati/endpoint primari e secondari a. Primario i. Ossigenazione 1. Maggiore SPO2 su minore FIO2 (rapporto S/F) 2. SpOC e frequenza delle desaturazioni ii. Ventilazione 1. Frequenza respiratoria inferiore 2. CO2 TCM inferiore b. Secondaria io. Differenza di distribuzione regionale misurata dall'EIT 1. L'area e il rapporto superiore-inferiore saranno i dati primari analizzati 2. Verrà confrontato il riempimento regionale del polmone.
5. Metodi di raccolta dati, valutazioni, interventi e programma (quali valutazioni eseguite, quanto spesso) I dati verranno registrati continuamente su ciascun computer dei dispositivi (Draeger EIT, Sentec TCM, Masimo SPO2). I dati verranno scaricati con un'unità USB o una scheda PCMC e uniti in un foglio di calcolo Excel per l'analisi. I dati verranno registrati manualmente ogni 15 minuti per tutte le 3 ore.
6. Cronologia dello studio a. Vedi figura tre.

E. Criteri per gli eventi avversi e procedure di segnalazione Poiché si tratta di uno studio pilota, il PI esaminerà ciascun evento avverso maggiore. Le seguenti complicanze saranno monitorate, ma solo le complicanze maggiori saranno segnalate all'IRB. Gli eventi minori includono: bradicardia (10% al di sotto del basale), aumento della frequenza respiratoria > 20%, aumento della TCpCO2 di 10 mmHg, aumento della FIO2 > 0,3, ipoventilazione (respiro trattenuto per più di 15 secondi) e desaturazione (

Gli eventi principali che interromperanno lo studio e saranno immediatamente segnalati all'IRB sono:

• Desaturazione < 80% (continuamente monitorata mediante pulsossimetria) per più di 1 minuto.
• Bradicardia <60 BPM Tutti gli eventi maggiori e minori saranno monitorati e segnalati al PI dal coordinatore della ricerca clinica.

F. Modalità di gestione dei dati Al momento dell'ingresso, ad ogni paziente verrà assegnato un numero univoco e svincolato dalla propria cartella clinica ai fini della tracciabilità del paziente. Questo numero verrà inserito in un BCH di proprietà privata, unità di ricerca protetta da password accessibile solo al personale dello studio BCH.

Durante il periodo di raccolta dei dati (3 ore) verrà tenuto un foglio di calcolo al posto letto per ogni punto dati da inserire manualmente.

G. Metodo di controllo della qualità La qualità del trasferimento dei dati sarà assicurata da un secondo investigatore, che confermerà i dati manuali ed elettronici. Il software SPSS verrà utilizzato per aiutare ad analizzare i dati e garantire l'integrità dei dati stabilendo avvisi per campi non compilati e risultati imprevisti o eventualmente inseriti in modo errato.

H. Piano di analisi dei dati Considereremo significative le differenze >10% nella frequenza respiratoria tra le impostazioni di flusso. Considereremo significativa una differenza > 20% in TCM CO2 e SPO2.

Dati EIT: il sistema di imaging polmonare è il Dräger EIT Pulmovista 500 (Dräger Medical, Lübeck, Germania). Sedici elettrodi complanari saranno posizionati equidistanti attorno al torace a livello del sesto spazio intercostale parasternale. L'elettrodo di riferimento verrà posizionato sul lato destro dell'addome vicino al punto vita. Gli elettrodi n. 1 e n. 16 sono posizionati simmetricamente rispettivamente a sinistra ea destra dello sterno, in modo che gli elettrodi n. 8 e n. 9 siano a cavallo della colonna vertebrale. Questa configurazione porta a immagini trasversali nella convenzione radiologica, da caudale a craniale, simili a una scansione del gatto. La ricostruzione dell'immagine del polmone sarà effettuata secondo il consenso di Graz per la tomografia ad impedenza elettrica (GREIT) (15) utilizzando l'Electric Impedance and Diffuse Optical Reconstruction Software (16). In termini semplici, l'idea è di osservare eventuali spostamenti nel centro della ventilazione valutando il rapporto tra i cambiamenti di impedenza ventrale e dorsale ( ) durante ciascuna parte dello studio. I cambiamenti di impedenza indicano quanto è aperto o chiuso il polmone. Questo approccio è stato precedentemente descritto in dettaglio dal nostro gruppo di ricerca (17).

I. Potenza statistica e considerazioni sui campioni L'analisi della potenza rivela sulla base di misurazioni ripetute di tre diversi flussi per paziente che sono necessari 35 pazienti (7 per categoria di età) per una dimensione dell'effetto di 0,2, alfa di 0,05 e potenza di 0,8. Le differenze nei valori medi di ossigenazione (SPO2 e rapporto S/F), ventilazione (TCM CO2) e EIT (rapporto U/L) tra ciascun gruppo di trattamento saranno confrontate ogni ora durante il periodo di test di tre ore successivo alla randomizzazione utilizzando ANOVA con Tukey post -prova ad hoc.

J. Organizzazione dello studio Studio pilota a singola istituzione.