Effekter av näskanyl med högt flöde på minskning av dödutrymme och regional distribution av ventilation (HFNC)

Bakgrund och betydelse Historiskt har syrgasnäskanyler använts hos hypoxemiska patienter som en terapi för att öka arteriell syresättning. I det neonatala samhället har syrgasflöden >2 L/min och > 4 L/min hos den pediatriska patienten sällan använts på grund av risken för överdriven uttorkning av nässlemhinnan och risk för att utveckla hypotermi. Det har spekulerats i att större pediatriska och vuxna patienter bättre kan tolerera flödeshastigheter över 4 l/min eftersom den stora nässlemhinnan kan stödja hydrering av torra gaser av medicinsk kvalitet. HFNC-terapi (High flow nasal cannula) är en form av andningsstöd som ger flöden som tros vara högre än en patients spontana inandnings- och utandningsflöden. Under det senaste decenniet har en spridning av uppvärmda-fuktade högflödeskanyler (HFNC) introducerats i den kliniska miljön. Dessa enheter är avsedda att ge optimal uppvärmning och befuktning av medicinska gaser och oavsett flödesinställning. När det gäller nyfödda, som har varit den dominerande patientpopulationen som fått HFNC, finns det helt klart ingen konsensus om vilka flöden som utgör "höga" i denna population. Om "hög" är avsedd att betyda en flödeshastighet som överstiger den spontana inandningsflödeshastigheten så finns det ingen rimlig klinisk mätning för att fastställa detta samband. Således förblir den sanna definitionen av HFNC en svårfångad term och vårt protokoll hoppas kunna kasta lite ljus över detta ämne.

Vår prospektiva randomiserade studie av effekterna av tre olika syrgasnäskanylflödeshastigheter (låg, medel och hög) på andningsfrekvens, SPO2, transkutan CO2 och regional distribution av ventilation mätt av EIT kommer att hjälpa kliniker att definiera en rad HFNC-flödeshastigheter där deadspace wasout sker utan positivt utvidgningstryck (lågt område) och där deadspace utspolning sker med positivt tryck som skapar regional fördelning av ventilationsförändringar.

C. Preliminära studier En neonatal källa definierar HFNC som flöden > 1 L/min och en annan definierar flöden >3 L/min som HFNC.1 Klassificering är ytterligare komplicerad hos större pediatriska och vuxna patienter där flöden under HFNC har rapporterats vara i överskott av de som traditionellt används med en vanlig näskanyl ~ 6 L/min) och så hög som 30-40 L/min.2 Med den tekniska förmågan att ge bättre värme och luftfuktighet har läkare funnit att HFNC kanske kan stödja en större del av patienterna som annars skulle kräva kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP), icke-invasiv ventilation (NIV) eller invasiv mekanisk ventilation. Det finns flera föreslagna mekanismer genom vilka HFNC kan ge större andningshjälp än vanliga syrgastillförselanordningar.

Flöden som överstiger utandningsflödeshastigheten kan ge "mottryck" vid den nasala luftvägsöppningen under utandning som liknar nasal CPAP. Dessutom kan gaser ge en fysiologisk rening av koldioxid från det anatomiska döda utrymmet via anatomiskt läckage (nasal/oral luftväg). Dessa effekter kommer sannolikt att variera beroende på flöde, minutventilation, patientstorlek, läckage och förhållandet mellan näsans luftvägsöppning och utsprångsstorlek. Det finns för närvarande tre FDA-godkända HFNC-system. Klinisk acceptans är relaterad till det faktum att HFNC är billigare, enklare att använda och kräver ett mindre komplicerat luftvägsgränssnitt än en standard CPAP- eller NIV-enhet. En annan föreslagen fördel är att HFNC-stift i allmänhet är mindre ocklusiva och kan orsaka mindre skador på näsan i luftvägar än CPAP-stift eller en BiPAP-mask. Den utbredda acceptansen och användningen av detta tillvägagångssätt har implementerats med mycket lite experimentella data för att stödja HFNC-flödesinställningar som ett säkert och effektivt alternativ hos alla patienter med hypoxisk andningssvikt.

Elektrisk impedanstomografi (EIT) Elektrisk impedanstomografi utnyttjar förändringar i impedans i luftfyllda kontra vävnadsfyllda utrymmen för att karakterisera och kvantifiera regional fördelning av lungvolymen vid sängkanten. Denna teknik har validerats i djur3 och människor4, 5 studier utförda under det senaste decenniet på Boston Children's Hospital. Tekniken använder en serie av 16 elektroder placerade över patientens bröstkorg (Figur 1). När små strömmar passerar mellan elektroderna, mäts impedansen mellan och mellan serierna. Genom en komplex utfrågning och manipulering av dessa impedansvärden bildas en tvådimensionell bild (Figur 2), som har visat sig korrelera med kliniska och röntgenförändringar hos patienter4. Förmågan att uppskatta lungvolym och regional distribution av gas icke-invasivt och i realtid kan ge oss insikt om vilket ventilationssätt som är mer effektivt.

Fysiologiska effekter och säkerhet av HFNC Det finns flera föreslagna fysiologiska mekanismer genom vilka HFNC tros vara effektiv. Dessa inkluderar: 1) att spola de övre luftvägarnas döda utrymme med CO2, vilket möjliggör bättre alveolärt gasutbyte; 2) tillhandahålla ett flöde som är lämpligt för att stödja inspiration och därför minskar det inandningsarbete med andning; 3) förbättra lung- och luftvägsmekaniken genom att eliminera effekterna av torkning/kylning; 4) att minska eller eliminera den metaboliska kostnaden för gaskonditionering; och 5) tillhandahållande av positivt expiratoriskt utvidgningstryck. Även om dessa variabler har mätts i antingen djur eller människor, registrerade korttidsstudier endast ett litet antal försökspersoner och var inte specifikt utformade för att ta itu med säkerheten för HFNC.

Hasan et al observerade effekterna av tryck genererat i en statisk neonatal lungmodell med två kommersiellt tillgängliga HFNC-enheter med flöden mellan 0-12 L/min och vid olika läckageinställningar.6 De visade i en naresmodell där läckage minimerades (mun stängd) att en systematisk ökning av simulerade luftrörstryck var proportionell mot ökade flöden. De uppmätta luftvägstrycken liknade de som rapporterades med nasal CPAP (~5-6 cmH2O vid flöden på ~6-8 L/min).

Frizzola och kollegor mätte luftrörstryck och gasutbyte i 13 lungskadade neonatala smågrisar som stöddes av N-CPAP och HFNC under förhållanden med hög läcka och låg läcka.7 Huvudfynden av denna studie var att HFNC-trakealtrycken var jämförbara med CPAP-trycken vid samma flödesområde, och utspolning av nasofaryngealt dött utrymme är associerat med förbättrad ventilation och syresättning oberoende av enbart luftrörstrycket under HFNC.

Ett antal korttidsstudier har utvärderat omfattningen av det utvidgade trycket i lungan hos en liten grupp spädbarn. Sreenan et al fann att liknande slutexpiratoriska pleurala tryck kunde upprätthållas mellan en standard näskanyl för syrgastillförsel (1-2,5 l/min) och N-CPAP i en grupp av 40 för tidigt födda barn utan skillnader i desaturationer, bradykardi och apné. 8 Emellertid kommer detta tryck sannolikt att vara mycket varierande på grund av läckage och förhållande mellan luftvägar och kanylstorlek. Lampland observerade liknande slutexpiratoriska pleuratryck mellan HFNC (2-6 L/min) och N-CPAP 6 cm H2O hos prematura nyfödda.9 En färsk Cochrane-metaanalys utvärderade prospektiva, randomiserade kontrollerade prövningar som var begränsade till den prematura spädbarnspopulationen.1 Det primära syftet med denna metaanalys var att fastställa säkerhet och effekt av HFNC. När det användes som primärt andningsstöd efter födseln fann en studie liknande frekvenser av behandlingsmisslyckanden hos spädbarn som behandlats med HFNC (5-6 l/min) och nasal CPAP.10 Efter extubation fann en studie att spädbarn som behandlats med HFNC (1,8 l/min) hade ett signifikant större behov av återtubation än de som behandlades med nasal CPAP.11 Ett annat försök fann liknande återtubationshastigheter för fuktad och icke-fuktad HFNC (~ 2-3 L/min)12 och den fjärde studien fann ingen skillnad mellan två olika modeller av utrustning som används för att leverera fuktad HFNC (6 L/min).13 Det fanns få patienter inkluderade i dessa studier och i två studier (Woodhead, Miller) användes dåliga metodologiska metoder. I en studie stoppades registreringen kort på grund av infektioner relaterade till den HFNC-enhet som användes.10 Baserat på dessa fynd finns det otillräckligt bevis för att fastställa säkerheten eller effektiviteten av HFNC inom intervallet av vanliga flöden och som en form av andningsstöd hos prematura spädbarn. Dessa data visar också att när den används efter extubation kan HFNC vara associerad med en högre återtubationsfrekvens än nasal CPAP.14 Det har inte gjorts några studier som utvärderar säkerhet och effekt hos större spädbarn och andra pediatriska patienter. Trots bristen på stödjande bevis, implementeras HFNC fortfarande på många pediatriska intensivvårdsavdelningar (PICU) med flöden ≥ 20 l/min och få vuxna studier har utförts med dessa höga flöden under HFNC. Det är därför svårt att extrapolera dessa fynd för att främja användningen av liknande flöden hos barn. Det är uppenbart att HFNC kan ge några av samma kliniska fördelar som CPAP eller till och med NIV med en mindre komplicerad nasal luftväg eller naso-oral gränssnitt. Medan nasal CPAP fungerar som en mellanliggande form av stöd mellan syrgasbehandling och invasiv ventilation hos nyfödda, är det vanligare att större pediatriker och vuxna får stöd med bi-level NIV som ett alternativ till invasiv ventilation. Det finns övertygande data som också stöder användningen av NIV i den neonatala befolkningen för att förstärka ventilationseffekterna av nasal CPAP. HFNC ger inte bara ett baslinjetryck som liknar CPAP utan det förstärker också alveolär ventilation till en nivå som kan likna NIV.

D. Design och metoder

1. Studera design

   a. I en prospektiv, randomiserad studie av tre olika flödeshastigheter av HFNC kommer vi att utvärdera resultatet av EIT:s regionala distribution, transkutan CO2 och andningsfrekvens.

2. Patienturval och inklusions-/exklusionskriterier

   a. Inklusionskriterier i. Alla patienter som får HFNC för hypoxi ii. Ålder: 1 dag (> 38 veckor GA nyfödd eller äldre) till 17 år. b. Uteslutningskriterier i. Patienter som har medfödda hjärtfel. ii. Patient som det medicinska teamet anser kan behöva akut upptrappning av icke-invasiv terapi eller överhängande intubation.

   iii. Patienter som är på FIO2 > 0,6 på den högsta nivån av flöde som erbjuds inom studien.

   iv. Patienter som är immunsupprimerade och/eller status efter benmärgstransplantation v. Patienter som får vasoaktivt stöd för att upprätthålla blodtryck eller hjärtfrekvens vi. Patienter med en känd luftvägsanomali, t.ex. Pierre-Robin, trakeomalaci. vii. Patienter under 38 veckors graviditetsålder viii. Patienter som väger mindre än 3 kg ix. Om EIT-bandet/elektroderna inte kan placeras korrekt på bröstet på grund av storleks-/viktbegränsningar x. Om det medicinska teamet anser att patienten inte är lämplig att delta i studien baserat på medicinska, sociala eller emotionella problem

3. Beskrivning av studiebehandlingar eller exponeringar/prediktorer Efter informerat samtycke kommer patienter som beordras att få HFNC-behandling randomiseras till eskalerande flöden (lågt till högt) eller deeskalerande (högt till lågt) varje timme och återgår sedan till sin tidigare beställningsflödesinställning. Beroende på ålder kommer de att placeras på tre olika flödesinställningar under 1 timme som visas i tabell 1 med en näskanyls ytterdiameter som inte är större än 50 % av narisens innerdiameter. Tabell 1 utvecklades baserat på tre kända tidalvolymer på 4, 6 och 8 ml/kg med 33 % inandningstid och högsta normala andningsfrekvens. Mätningar av SPO2, EIT, TCM CO2 och andningsfrekvens kommer att registreras var 15:e minut. FIO2 kommer att justeras för att bibehålla SPO2 90-95%.

   Transkutan CO2 (TCM) (Sentec) kommer att placeras 30 minuter före randomisering för att möjliggöra jämvikt med hudens yta. Vi kommer att placera TCM på vänster övre bröst på patienter som väger mindre än 15 kg och örsnibben för de > 15 kg. Enheten är FDA-godkänd och värmer huden för att möjliggöra diffusion av CO2 över hudens membran och sensorn. Denna enhet kommer att tillåta oss att utveckla ett modifierat ventilationsindex.

   EIT-mätningar - EIT-mätningar kommer att göras före randomisering och 1 timme efter var och en av de tre flödesintervallsändringarna. Detta innebär att ett band med 16 elektroder placeras runt patientens bröst, strax under bröstvårtan.

   Pulsoximetri och co-oximetri - SpO2, S/F-förhållande (SpO2 till FIO2-förhållande), SpHb (icke-invasiv HGB) och SpOC (syrehalt) kommer att övervakas kontinuerligt under 3-timmarsperioden. Det genomsnittliga SpO2, S/F-förhållandet och SpOC kommer att beräknas från den strömmade data som samlas in av Masimo RAD-7 via en bärbar dator. Desaturationer kommer att definieras som en SpO2 < 85 % och rapporteras. Excel kommer att användas för att utföra dessa funktioner. En FDA-godkänd SPO2-sond för engångsbruk kommer att appliceras på patientens finger, tumme eller tå.

4. Definition av primära och sekundära resultat/slutpunkter a. Primär i. Syresättning 1. Högre SPO2 på lägre FIO2 (S/F-förhållande) 2. SpOC och frekvens av desaturationer ii. Ventilation 1. Lägre andningsfrekvens 2. Lägre TCM CO2 b. Sekundär i. Regional fördelningsskillnad mätt med EIT 1. Area och övre till undre förhållande kommer att vara de primära data som analyseras 2. Regional fyllning av lungan kommer att jämföras.
5. Datainsamlingsmetoder, bedömningar, interventioner och schema (vilka bedömningar utförs, hur ofta) Data kommer att registreras kontinuerligt på var och en av enheternas (Draeger EIT, Sentec TCM, Masimo SPO2) dator. Data kommer att laddas ner med antingen en USB-enhet eller PCMC-kort och slås samman till ett Excel-kalkylblad för analys. Data kommer att registreras manuellt var 15:e minut under hela 3 timmar.
6. Studera tidslinje a. Se figur tre.

E. Kriterier för biverkningar och rapporteringsförfaranden Eftersom detta är en pilotstudie kommer PI att granska varje större biverkning. Följande komplikationer kommer att övervakas men endast större komplikationer kommer att rapporteras till IRB. Mindre händelser inkluderar: bradykardi (10 % under baslinjen), ökning av andningsfrekvens > 20 %, ökning av TCpCO2 med 10 mmHg, ökning av FIO2 på > 0,3, hypoventilation (andningshållning längre än 15 sekunder) och desaturation (

Viktiga händelser som kommer att stoppa studien och omedelbart rapporteras till IRB är:

• Desaturation < 80 % (övervakas kontinuerligt med pulsoximetri) i mer än 1 minut.
• Bradykardi < 60 BPM Alla större och mindre händelser kommer att övervakas och rapporteras till PI av den kliniska forskningskoordinatorn.

F. Datahanteringsmetoder Vid inresan kommer varje patient att tilldelas ett unikt nummer och kopplas bort från sin journal för patientspårning. Detta nummer kommer att anges i en privatägd BCH, lösenordsskyddad forskningsenhet som endast är tillgänglig för BCH-studiepersonal.

Ett kalkylblad kommer att förvaras vid sängen under datainsamlingsperioden (3 timmar) för varje datapunkt som ska matas in manuellt.

G. Kvalitetskontrollmetod Kvaliteten på överföringen av data kommer att säkerställas av en andra utredare, som kommer att bekräfta de manuella och elektroniska uppgifterna. SPSS-programvara kommer att användas för att analysera data och säkerställa dataintegritet genom att upprätta varningar för icke-ifyllda fält samt oväntade eller möjligen felaktiga resultat.

H. Dataanalysplan Vi kommer att anse att >10 % skillnader i andningsfrekvens mellan flödesinställningar anses vara signifikanta. Vi kommer att betrakta en skillnad på > 20 % i TCM CO2 och SPO2 som signifikant.

EIT-data: Lungavbildningssystemet är Dräger EIT Pulmovista 500 (Dräger Medical, Lübeck, Tyskland). Sexton koplanära elektroder kommer att placeras på samma avstånd runt bröstkorgen i nivå med det parasternala sjätte interkostala utrymmet. Referenselektroden kommer att placeras på höger sida av buken nära midjelinjen. Elektroderna #1 och #16 är symmetriskt placerade till vänster och höger om bröstbenet, så att elektroderna #8 och #9 ligger över ryggraden. Denna konfiguration leder till tvärgående bilder i den radiologiska konventionen, caudal till kranial, liknande en kattskanning. Lungbildrekonstruktion kommer att göras enligt Graz konsensus för elektrisk impedanstomografi (GREIT) (15) med hjälp av programvaran Electrical Impedance and Diffuse Optical Reconstruction (16). Enkelt uttryckt är tanken att observera eventuella förskjutningar i ventilationscentrum genom att bedöma förhållandet mellan den ventrala och dorsala impedansförändringen ( ) under varje del av studien. Impedansförändringar indikerar hur öppen eller stängd lungan är. Detta tillvägagångssätt har tidigare beskrivits i detalj av vår forskargrupp (17).

I. Statistisk effekt och provöverväganden Effektanalys avslöjar baserat på upprepade mätningar av tre olika flöden per patient att 35 patienter (7 per ålderskategori) krävs för en effektstorlek på 0,2, alfa på 0,05 och effekt på 0,8. Skillnader i medelvärden för syresättning (SPO2 och S/F-förhållande), ventilation (TCM CO2) och EIT (U/L-förhållande) mellan varje behandlingsgrupp kommer att jämföras varje timme under den tre timmar långa testperioden efter randomisering med ANOVA med Tukey-post -hoc test.

J. Studieorganisation Pilotstudie för en enda institution.