一项口服米诺环素用于治疗同时发生阿片类药物和 ATS 依赖患者的开放标签研究

该项目可用的其他数据将来自在 HUSM 进行的同期和历史药物治疗临床试验和治疗计划，这些试验和治疗计划具有相似的患者群体，并被提议/描述为整个研究型大学团队拨款提案中描述的研究项目群的其他组成部分。 将拟议的临床试验中收集的治疗过程和结果测量与同期和历史对照中收集的数据进行比较，将增强我们评估米诺环素作为同时发生的阿片类药物和苯丙胺类兴奋剂 (ATS) 依赖治疗剂的潜在疗效的能力。 来自在 HUSM 接受其他药物治疗的患者的数据将用作参考点，以评估与米诺环素治疗相关的治疗效果的潜在影响大小。 关于治疗保留数据、患者满意度、潜在不良反应和疗效的初步数据将用作初步/试点研究，用于设计和申请资金支持，用于未来旨在开发有效的阿片类药物治疗药物的大规模随机临床试验ATS 滥用或依赖。

在过去十年中，苯丙胺类兴奋剂 (ATS) 也已成为一个主要的毒品问题。 在全球范围内，苯丙胺类兴奋剂现在是第二大最常用的非法药物类型，比海洛因使用更广泛。 苯丙胺类兴奋剂滥用在亚洲地区尤为普遍且问题重重，该地区苯丙胺类兴奋剂的生产、使用、毒品缉获和治疗需求持续增加。 马来西亚（Chawarski 等人，2006 年）和其他东南亚国家（McKetin，2008 年）均有注射甲基苯丙胺的报道。 在最近对马来西亚各城市的未治疗海洛因 IVDU 调查中，超过 60% 的人报告目前使用 ATS，29% 的人注射 ATS（Chawarski 等人，2012 年）。

ATS 的使用与 HIV 传播行为风险的增加有关。 海洛因、甲基苯丙胺和 HIV 在马来西亚的联系有据可查（Chawarski 等人，2006 年）。 共用针头和危险性行为的增加导致艾滋病毒感染率增加。 苯丙胺类兴奋剂的使用通过多种机制加剧了艾滋病毒传播的风险：苯丙胺类兴奋剂使用者报告说在使用苯丙胺类兴奋剂时从事更频繁和更危险的性行为，以及更频繁地共用针头。 ATS 还与情绪和执行功能的损害有关，这种损害可能会持续很长时间，并可能导致吸毒复发，从而导致所有其他问题。

在过去的几十年里，药物滥用一直是吉兰丹的一个主要问题（Suarn & NorAdam，1993 年），而 ATS 在过去的十年里势头越来越大。 在过去的 5 年里，吉兰丹每年因 ATS 而被捕的人数从 2007 年的 2900 人增加到 2010 年的 5300 人。 在过去的 5 年里，吉兰丹也成为马来西亚艾滋病病毒感染率最高的国家，2008 年为每 100,000 人 47 人，几乎是马来西亚其他地区报告的流行率的 4 倍。 吉兰丹也是马来西亚感染艾滋病毒女性人数最多的地方，2008 年报告的女性人数超过 1200 人，这表明艾滋病毒正在向普通人群转移。 在吉兰丹寻求治疗的吸毒者中有很大一部分是 HIV 阳性，并且死亡率很高（JKNK，2012）。

米诺环素是一种源自四环素的广谱抗生素。 米诺环素的脂溶性明显高于其他四环素，因此米诺环素很容易穿过血脑屏障，其治疗 ATS 依赖的潜在功效源于其对多巴胺对大脑谷氨酸神经传递的影响及其抗炎、神经保护作用和大脑中的认知增强作用（Dean 等人，2012 年）。 谷氨酸和多巴胺在苯丙胺、甲基苯丙胺和其他兴奋剂的奖赏和成瘾作用中起着关键作用。 来自大脑奖赏中心谷氨酸能通路的输入增强了这些通路和奖赏中的多巴胺能传递。 阻断这些区域的谷氨酸受体可以防止 ATS 或其他兴奋剂的许多行为影响，并防止在动物研究中恢复使用兴奋剂。 谷氨酸在学习和记忆中起着关键作用，阻断谷氨酸会干扰记忆的巩固，从而获得兴奋剂的奖赏效果。

米诺环素是为数不多的影响谷氨酸传递的药物之一，它可以减弱动物模型中兴奋剂的许多行为影响，减弱大脑奖赏通路中多巴胺的释放以响应兴奋剂。 它对人类具有认知增强作用，可改善兴奋剂和苯环己哌啶引起的认知障碍。 在动物模型中，米诺环素改善了兴奋剂诱导或苯环己哌啶诱导的物体识别、感觉运动门控和视觉空间记忆的损伤。 一项关于尼古丁成瘾的研究表明，与安慰剂相比，服用米诺环素后对香烟的渴望减少了更多（Sofuoglu 等人，2009 年）。

在另一项研究中（Sofuoglu 等人，2011 年），米诺环素减弱了安非他明给药对健康人类志愿者的主观奖励作用，降低了安非他明给药后的血浆皮质醇水平，并改善了认知表现任务测试注意力的反应时间。 米诺环素的认知增强作用已在精神分裂症患者身上发现，他们表现出对米诺环素的改善工作记忆、认知灵活性和认知规划。 在治疗早期加入米诺环素可改善精神分裂症患者的阴性症状（Chaudry 等人，2012 年）。米诺环素发挥神经保护作用，但在某些情况下，也会产生神经毒性后果（Plane 等人，2010 年）。 日本的研究人员报告了一例女性患者，其甲基苯丙胺使用障碍的精神病症状通过米诺环素成功改善，尽管当时尚不清楚确切的机制（Tanibuchi 等人，2010 年）。

极少数情况下，米诺环素与一些严重问题相关，包括结肠炎、非易感生物体感染、肝损伤（MacNeil 等人，1997）、良性颅内高压、皮疹、自身免疫性疾病或过敏反应。 尽管这些问题很少发生，但我们计划在整个研究过程中密切监测患者的不良反应，以确保及早发现并及时治疗任何严重的不良反应，如果发生的话。 此外，用米诺环素治疗痤疮的患者可能会用米诺环素治疗很多年，而在拟议的研究中，我们计划用米诺环素治疗患者的时间非常有限，即 4 个月。 我们预计，如果发现它对治疗 ATS 滥用或依赖有效，米诺环素将用于治疗的初始阶段，以帮助患者巩固 ATS 戒断期并养成健康、无毒的生活方式；我们预计米诺环素不会用于 ATS 滥用或依赖的长期维持治疗。

除了解毒和治疗药物外，还将向所有参与者提供手册指导的教育药物和 HIV 风险降低咨询 (EDRC)。 EDRC 提供关于阿片类药物和 ATS 成瘾的医学理解、成功药物回收工作中使用的高效策略、药物使用的医学和其他有害后果（包括 HIV 和其他传染病传播）以及关于有效预防非法药物的所有负面后果的教育使用（Chawarski 等人，2008 年）。 它可以帮助患者继续接受治疗、坚持服用处方药、戒除或减少非法使用阿片类药物和 ATS 以及 HIV 风险行为，并改变生活方式以促进持续康复。 它还教授基本的认知和行为应对技巧，增加患者从药物中获得持续和长期康复的机会。 对于 HIV 阳性患者，EDRC 鼓励患者到 HIV 诊所就诊并遵守监测、药物治疗和其他治疗建议。 EDRC 将由经过培训和监督的护理人员、药物顾问或治疗师提供。 它将以个人形式提供，频率从戒毒期间每周 3 次到门诊治疗阶段每周一次。