Eine Open-Label-Studie mit oralem Minocyclin zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitig auftretender Opioid- und ATS-Abhängigkeit

Zusätzliche Daten, die diesem Projekt zur Verfügung stehen, stammen aus zeitgleichen und historischen klinischen Studien und Behandlungsprogrammen zur Arzneimittelbehandlung, die an der HUSM mit ähnlichen Patientenpopulationen durchgeführt und als andere Komponenten des Clusters von Forschungsprojekten vorgeschlagen/beschrieben werden, die im Gesamtantrag des Research University Team Grant beschrieben werden. Vergleiche des Behandlungsprozesses und der Ergebnisse, die in dieser vorgeschlagenen klinischen Studie gesammelt wurden, mit Daten, die in gleichzeitigen und historischen Kontrollen gesammelt wurden, werden unsere Fähigkeit verbessern, die potenzielle Wirksamkeit von Minocyclin als Behandlungsmittel für die gleichzeitig auftretende Abhängigkeit von Opioiden und Stimulanzien vom Amphetamintyp (ATS) zu bewerten. Daten von Patienten, die an der HUSM andere medikamentöse Behandlungen erhalten, werden als Referenzpunkte verwendet, um potenzielle Effektstärken von Behandlungseffekten im Zusammenhang mit der Minocyclin-Behandlung zu bewerten. Die vorläufigen Daten zu Behandlungserhaltungsdaten, Patientenzufriedenheit, möglichen Nebenwirkungen und Wirksamkeit werden als Vor-/Pilotforschung bei der Planung und Beantragung von Fördermitteln für zukünftige groß angelegte randomisierte klinische Studien zur Entwicklung wirksamer medizinisch fundierter Opiatbehandlungen verwendet und ATS-Missbrauch oder Abhängigkeit.

In den letzten zehn Jahren haben sich Stimulanzien vom Amphetamintyp (ATS) ebenfalls zu einem großen Drogenproblem entwickelt. Weltweit ist ATS heute die am zweithäufigsten konsumierte illegale Drogenart und wird weiter verbreitet als Heroin. ATS-Missbrauch ist besonders weit verbreitet und problematisch in der asiatischen Region, wo ATS-Produktion, -Konsum, Drogenbeschlagnahmungen und Behandlungsnachfrage weiter gestiegen sind. In Malaysia (Chawarski et al., 2006) und anderen südostasiatischen Ländern (McKetin, 2008) wurde über die Injektion von Methamphetamin berichtet. In der jüngsten Umfrage zu Heroin-IVDU außerhalb der Behandlung in Städten in ganz Malaysia geben mehr als 60 % an, derzeit ATS zu konsumieren, und 29 % injizieren ATS (Chawarski et al., 2012).

Die Anwendung von ATS ist mit erhöhten verhaltensbedingten Risiken der HIV-Übertragung verbunden. Der Zusammenhang von Heroin, Methamphetamin und HIV in Malaysia ist gut dokumentiert (Chawarski et al, 2006). Erhöhtes gemeinsames Nadeln und riskantes Sexualverhalten führen zu einer erhöhten Prävalenz von HIV-Infektionen. Die Verwendung von ATS verschärft das HIV-Übertragungsrisiko durch eine Reihe von Mechanismen: ATS-Benutzer berichten, dass sie sich während der Verwendung von ATS häufiger und riskanter sexuell verhalten und sich häufiger Nadeln teilen. ATS ist auch mit Beeinträchtigungen der Stimmung und der exekutiven Funktionen verbunden, die über längere Zeit bestehen bleiben und zum Rückfall in den Drogenkonsum beitragen können, also zu allen anderen Problemen.

Drogenmissbrauch war in den letzten Jahrzehnten ein großes Problem in Kelantan (Suarn & NorAdam, 1993), und ATS hat im letzten Jahrzehnt an Dynamik gewonnen. Die Zahl der jährlich wegen ATS festgenommenen Personen in Kelantan stieg in den letzten 5 Jahren von 2900 im Jahr 2007 auf 5300 im Jahr 2010. In den letzten 5 Jahren führte Kelantan Malaysia auch mit der höchsten Bevölkerungsprävalenz von HIV-Infektionen an, mit 47 pro 100.000 im Jahr 2008, fast das Vierfache der Prävalenz, die für den Rest von Malaysia gemeldet wurde. Kelantan hat mit mehr als 1200 im Jahr 2008 auch die höchste Zahl von Frauen mit HIV in Malaysia, was darauf hindeutet, dass HIV den Übergang in die allgemeine Bevölkerung vollzieht. Ein großer Teil der behandlungssuchenden Drogenkonsumenten in Kelantan ist HIV-positiv und anfällig für eine hohe Sterblichkeit (JKNK, 2012).

Minocyclin ist ein von Tetracyclin abgeleitetes Breitbandantibiotikum. Minocyclin ist wesentlich fettlöslicher als andere Tetracycline, daher passiert Minocyclin leicht die Blut-Hirn-Schranke, und seine potenzielle Wirksamkeit zur Behandlung der ATS-Abhängigkeit ergibt sich aus seiner Wirkung auf Dopamin auf die Glutamat-Neurotransmission im Gehirn und seiner entzündungshemmenden, neuroprotektiven Wirkung und kognitionssteigernde Wirkungen im Gehirn (Dean et al, 2012). Glutamat spielt zusammen mit Dopamin eine Schlüsselrolle bei der belohnenden und süchtig machenden Wirkung von Amphetamin, Methamphetamin und anderen Stimulanzien. Der Input von glutamatergen Bahnen in Belohnungszentren des Gehirns verstärkt die dopaminerge Übertragung in diesen Bahnen und die Belohnung. Die Blockade von Glutamatrezeptoren in diesen Regionen verhindert viele der Verhaltenseffekte von ATS oder anderen Stimulanzien und verhindert die Wiederaufnahme der Verwendung von Stimulanzien in Tierversuchen. Glutamat spielt eine Schlüsselrolle beim Lernen und Gedächtnis, und die Blockade von Glutamat stört die Konsolidierung des Gedächtnisses für die belohnende Wirkung von Stimulanzien.

Minocyclin, eines der wenigen Medikamente, die die Glutamatübertragung beeinflussen, schwächt viele der Verhaltenseffekte von Stimulanzien in Tiermodellen ab und dämpft die Freisetzung von Dopamin in den Belohnungswegen des Gehirns als Reaktion auf Stimulanzien. Es hat kognitiv-steigernde Wirkungen beim Menschen und verbessert Stimulanzien-induzierte und Phencyclidin-induzierte kognitive Beeinträchtigungen. In Tiermodellen verbesserte Minocyclin die durch Stimulanzien oder Phencyclidin induzierten Beeinträchtigungen der Objekterkennung, des sensomotorischen Gatings und des visuell-räumlichen Gedächtnisses. Eine Studie zur Nikotinsucht zeigte eine stärkere Verringerung des Verlangens nach Zigaretten unter Minocyclin im Vergleich zu Placebo (Sofuoglu et al., 2009).

In einer anderen Studie (Sofuoglu et al., 2011) schwächte Minocyclin die subjektiven, belohnenden Wirkungen der Amphetaminverabreichung bei gesunden menschlichen Freiwilligen ab, reduzierte die Cortisolspiegel im Plasma nach der Amphetaminverabreichung und verbesserte die Reaktionszeiten bei einer kognitiven Leistungsaufgabe, die die Aufmerksamkeit testet. Die kognitiven Wirkungen von Minocyclin wurden bei Personen mit Schizophrenie festgestellt, die als Reaktion auf Minocyclin ein verbessertes Arbeitsgedächtnis, kognitive Flexibilität und kognitive Planung zeigten. Die Zugabe von Minocyclin zu Beginn der Behandlung verbessert die negativen Symptome bei Patienten mit Schizophrenie (Chaudry et al., 2012). Minocyclin übt neuroprotektive Wirkungen aus, hat aber unter bestimmten Umständen auch neurotoxische Folgen (Plane et al., 2010). Forscher in Japan berichteten über den Fall einer Patientin, deren psychotische Symptome bei einer Methamphetamin-Konsumstörung erfolgreich durch Minocyclin gebessert wurden, obwohl die genauen Mechanismen damals noch nicht verstanden wurden (Tanibuchi et al., 2010).

Sehr selten wird Minocyclin mit schwerwiegenden Problemen in Verbindung gebracht, einschließlich Colitis, Infektion mit nicht empfindlichen Organismen, Leberschäden (MacNeil et al., 1997), gutartiger intrakranieller Hypertonie, Hautausschlägen, Autoimmunerkrankungen oder allergischen Reaktionen. Obwohl diese Probleme sehr selten auftreten, beabsichtigen wir, die Patienten während der gesamten Studie engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen, um eine frühzeitige Erkennung und sofortige Behandlung schwerwiegender Nebenwirkungen sicherzustellen, falls eine auftreten sollte. Darüber hinaus können Patienten, die wegen Akne mit Minocyclin behandelt werden, viele Jahre lang mit Minocyclin behandelt werden, während wir in der vorgeschlagenen Studie planen, Patienten mit Minocyclin für einen sehr begrenzten Zeitraum von 4 Monaten zu behandeln. Wir gehen davon aus, dass Minocyclin, wenn es sich als wirksam zur Behandlung von ATS-Missbrauch oder -Abhängigkeit erweist, in der Anfangsphase der Behandlung eingesetzt wird, um Patienten dabei zu helfen, eine Zeit der Abstinenz von ATS zu festigen und einen gesunden, drogenfreien Lebensstil zu entwickeln; Wir gehen nicht davon aus, dass Minocyclin für die langfristige Erhaltungsbehandlung von ATS-Missbrauch oder -Abhängigkeit verwendet wird.

Zusätzlich zu Entgiftungs- und Behandlungsmedikamenten wird allen Teilnehmern eine manuell geführte Aufklärungsberatung zu Drogen und HIV-Risikominderung (EDRC) angeboten. EDRC bietet Aufklärung über das medizinische Verständnis der Opioid- und ATS-Abhängigkeit, hochwirksame Strategien, die bei erfolgreichen Bemühungen zur Drogenrückgewinnung eingesetzt werden, medizinische und andere schädliche Folgen des Drogenkonsums, einschließlich HIV und die Übertragung anderer Infektionskrankheiten, sowie über die wirksame Prävention aller negativen Folgen illegaler Drogen verwenden (Chawarski et al., 2008). Es hilft Patienten, in der Behandlung zu bleiben, sich an verschriebene Medikamente zu halten, auf illegalen Opioid- und ATS-Konsum und HIV-Risikoverhalten zu verzichten oder diesen zu reduzieren und Änderungen im Lebensstil vorzunehmen, die eine nachhaltige Genesung fördern. Es vermittelt auch grundlegende kognitive und verhaltensbezogene Bewältigungsfähigkeiten, die die Chancen der Patienten erhöhen, eine nachhaltige und verlängerte Genesung von Medikamenten zu erreichen. Für HIV-positive Patienten ermutigt EDRC die Patienten, die HIV-Klinik aufzusuchen und sich an Überwachungs-, Medikations- und andere Behandlungsempfehlungen zu halten. EDRC wird von geschultem und beaufsichtigtem Pflegepersonal, Drogenberatern oder Therapeuten bereitgestellt. Es wird in individueller Form angeboten, wobei die Häufigkeit von 3-mal pro Woche während der Entgiftung bis zu 1-mal pro Woche während der ambulanten Behandlungsphase reicht.