第二代 Andexanet Alfa 的健康志愿者 PK/PD、安全性和耐受性研究

纳入标准：

1. 必须由研究者根据病史、全面体检（包括血压和脉搏率测量）、12 导联心电图和临床实验室测试确定身体状况良好。 可以根据研究者的临床判断并在医疗监督员批准的情况下招募具有控制良好、慢性、稳定状况（例如，控制的高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、骨关节炎、甲状腺功能减退症）的受试者。
2. 签署知情同意书 (ICF) 时必须年满 18 岁至 75 岁（含）。
3. 同意让研究者审查任何膳食或营养补充剂，并可能在研究者建议的情况下在研究期间停止使用。 允许使用标准的多种维生素和矿物质补充剂。

4. 同意遵守研究的避孕和生育限制：

   • 其性伴侣具有生育潜力和/或非一夫一妻制的男性必须在整个研究期间使用两种可接受的避孕方法，其中至少一种必须是屏障方法（例如杀精凝胶加避孕套）研究药物给药后至少 1 个月；在研究药物给药后的 1 个月内，男性不得尝试生育或捐献精子。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法；
   • 报告手术绝育（例如，双侧输精管结扎术）的男性必须在研究药物给药前至少 6 个月进行过手术。
   • 手术绝育程序应有临床文件支持，并在病例报告表 (CRF) 的相关病史/当前医疗状况部分注明。
   • 育龄妇女必须使用两种医学上可接受的避孕方法，其中至少一种必须是屏障方法（例如，不含激素的宫内节育器加避孕套、杀精凝胶加避孕套、隔膜加避孕套），从筛选时间和研究持续时间，直至研究药物给药后至少 1 个月。 注意：不允许使用口服和局部激素避孕药，以及使用含激素的宫内节育器，因为它们会增加血栓栓塞的风险。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法；或者
   • 绝经后妇女必须在首次给药前至少 1 年没有规律的月经出血，并且年龄超过 60 岁或筛选时血浆促卵泡激素 (FSH) 水平升高（即 > 40 mIU/mL） ;或者
   • 报告手术绝育（即子宫切除术、输卵管结扎术和/或双侧卵巢切除术）的女性必须在研究药物给药前至少 6 个月接受过手术。 手术绝育程序应有临床文件支持，并在 CRF 的相关病史/当前医疗条件部分注明；和
   • 所有女性受试者在筛选和研究第 1 天必须有一个记录的阴性妊娠试验结果。
5. 在筛选和第 1 天收缩压 < 160 mmHg 和舒张压 < 90 mmHg。
6. 以下实验室值必须在第1天后28天内在正常实验室参考范围内：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和活化凝血时间（ACT）；血红蛋白、血细胞比容和血小板计数。
7. 在第 1 天后的 28 天内，以下实验室值必须等于或低于正常上限 (ULN) 范围的 2 倍：天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 和总胆红素。
8. 筛选血清肌酐必须在第 1 天后的 28 天内低于 1.5 mg/dL。
9. 体重指数在 19-30 公斤/平方米之间，包括在内，体重至少 50 公斤。
10. 同意在住所期间戒酒，并在研究期间戒毒。
11. 能够阅读并给出书面知情同意书，并签署了经研究者机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 批准的同意书。

排除标准：

1. 之前使用过 andexanet 或之前参与过当前研究。
2. 异常出血史、活动性出血的体征或症状，或出血的危险因素。
3. 在研究筛选后 6 个月内或筛选期间的粪便标本中隐血呈阳性。

4. 过去或目前的血栓形成病史，任何提示全身血栓形成疾病或血栓形成事件风险增加的体征或症状，或可能增加血栓形成风险的近期事件。

   A。 例如，具有已知或疑似高凝状态、VTE、DVT、中风、心肌梗塞 [MI]、癌症 [非黑色素瘤皮肤癌除外]、心房颤动、心力衰竭、心肌病、静脉炎、下肢水肿病史的受试者、研究第 1 天后 2 个月内的大手术或外伤、研究第 1 天之前的 4 周内飞机旅行≥ 2 小时或一般不动。

5. 抗凝或阿哌沙班、利伐沙班、依诺肝素或依度沙班治疗的绝对或相对禁忌症。
6. 在 7 天内（通过任何途径）服用一剂或多剂阿司匹林（包括婴儿阿司匹林）、水杨酸盐或次水杨酸盐、其他抗血小板药物（例如噻氯匹定、氯吡格雷）、非甾体抗炎药、纤维蛋白溶解剂或任何抗凝剂在第 1 天前几天或预计在研究期间需要此类药物。
7. 在研究第 1 天之前的 4 周内接受（通过任何途径）激素避孕药、绝经后激素替代疗法 (HRT)（包括非处方产品）或睾酮，或预计在研究期间需要此类药物.

8. 高凝或血栓形成病症的家族史或危险因素，包括以下其中一项：

   1. 因子 V 莱顿携带者或纯合子。
   2. 蛋白 C、S 或 ATIII 活性低于正常范围。
9. 成人哮喘或慢性阻塞性肺病史或目前定期或按需使用吸入药物。
10. 活动性 HBV、HCV 或 HIV-1/2 感染
11. 在研究第 1 天之前的 7 天内使用任何作为 CYP3A4 和 P-gp 的强双重抑制剂或诱导剂的药物，或预期在研究期间需要此类药物。
12. 在第 1 天或第 1 天的 28 天内参与研究药物研究是在研究化合物的 5 个半衰期内。
13. 第 1 天的滥用药物筛查呈阳性，不能用已知受试者正在服用的处方药来解释。
14. 可能损害药物（fXa 抑制剂或 andexanet）代谢的医疗或手术状况。
15. 对任何载体成分过敏：tris、精氨酸、蔗糖、盐酸、甘露醇和聚山梨酯 80。
16. 目前正在母乳喂养或在筛选或第 1 天妊娠试验呈阳性。
17. 任何可能干扰或治疗可能干扰研究进行或研究结果解释的情况，或者研究者认为会增加受试者参与研究的风险的任何情况。 这包括但不限于酒精中毒、药物依赖或滥用、精神疾病、癫痫或任何无法解释的停电。
18. 受试者未被研究人员判断为具有足够的双侧静脉通路。
19. 不愿意遵守研究的活动要求。