En sund frivillig PK/PD, undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet af anden generation af Andexanet Alfa

Inklusionskriterier:

1. Skal være i rimeligt godt helbred som bestemt af investigator baseret på sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse (inklusive blodtryk og pulsmåling), 12-aflednings-EKG og kliniske laboratorietests. Forsøgspersoner med velkontrollerede, kroniske, stabile tilstande (f.eks. kontrolleret hypertension, ikke-insulinafhængig diabetes, slidgigt, hypothyroidisme) kan tilmeldes baseret på efterforskerens kliniske vurdering og hvis det er godkendt af den medicinske monitor.
2. Skal være mellem 18 og 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
3. Accepterer at få ethvert kost- eller kosttilskud gennemgået af investigator og potentielt tilbageholdt under undersøgelsen, hvis investigator rådgiver det. Standard multivitamin- og mineraltilskud vil være tilladt.

4. Indvilliger i at overholde undersøgelsens præventions- og reproduktionsbegrænsninger:

   • Mænd, hvis seksuelle partner er i den fødedygtige alder og/eller som ikke er monogame, skal bruge to acceptable præventionsmetoder, hvoraf mindst den ene skal være en barrieremetode (f.eks. sæddræbende gel plus kondom), i hele undersøgelsens varighed og i mindst 1 måned efter administration af undersøgelseslægemiddel; og mænd skal afholde sig fra at forsøge at blive far til et barn eller donere sæd i 1 måned efter indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder;
   • Mænd, der rapporterer kirurgisk sterilisation (f.eks. bilateral vasektomi), skal have gennemgået proceduren mindst 6 måneder før administration af studielægemidlet.
   • Kirurgiske steriliseringsprocedurer skal understøttes med klinisk dokumentation og noteres i afsnittet Relevant medicinsk historie/aktuelle medicinske tilstande i case-rapportformularerne (CRF'er).
   • Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge to medicinsk acceptable præventionsmetoder, hvoraf mindst den ene skal være en barrieremetode (f.eks. ikke-hormonholdig intrauterin enhed plus kondom, sæddræbende gel plus kondom, mellemgulv plus kondom) fra tidspunktet for screeningen og for undersøgelsens varighed gennem mindst 1 måned efter administration af studielægemidlet. BEMÆRK: Orale og topiske hormonelle præventionsmidler samt brug af hormonholdige intrauterine anordninger er ikke tilladt på grund af deres øgede risiko for tromboemboli. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; ELLER
   • Postmenopausale kvinder skal ikke have haft nogen regelmæssig menstruationsblødning i mindst 1 år før indledende dosering og enten være over 60 år eller have et forhøjet plasma follikelstimulerende hormon (FSH) niveau (dvs. > 40 mIU/ml) ved screening ; ELLER
   • Kvinder, der rapporterer kirurgisk sterilisation (dvs. hysterektomi, tubal ligering og/eller bilateral ooforektomi), skal have gennemgået proceduren mindst 6 måneder før administration af studielægemidlet. Kirurgiske steriliseringsprocedurer skal understøttes med klinisk dokumentation og noteres i afsnittet Relevant medicinsk historie/aktuelle medicinske tilstande i CRF; OG
   • Alle kvindelige forsøgspersoner skal have et dokumenteret negativt graviditetstestresultat ved screening og på undersøgelsesdag 1.
5. Systolisk blodtryk < 160 mmHg og diastolisk blodtryk < 90 mmHg ved screening og dag 1.
6. Følgende laboratorieværdier skal være inden for det normale laboratoriereferenceområde inden for 28 dage efter dag 1: protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og aktiveret koagulationstid (ACT); hæmoglobin, hæmatokrit og blodpladetal.
7. Følgende laboratorieværdier skal være lig med eller under 2 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) inden for 28 dage efter dag 1: Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALAT) og total bilirubin.
8. Screeningsserumkreatinin skal være under 1,5 mg/dL inden for 28 dage efter dag 1.
9. Kropsmasseindeks mellem 19-30 kg/m2, inklusive, og kropsvægt mindst 50 kg.
10. Indvilliger i at afholde sig fra alkoholforbrug i varigheden af ​​bopælsperioden, og fra brug af misbrugsstoffer i hele undersøgelsens varighed.
11. Kan læse og give skriftligt informeret samtykke og har underskrevet en samtykkeerklæring godkendt af Investigator's Institutional Review Board (IRB) eller Independent Ethics Committee (IEC).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere brug af andexanet eller tidligere deltagelse i den aktuelle undersøgelse.
2. Anamnese med unormal blødning, tegn eller symptomer på aktiv blødning eller risikofaktorer for blødning.
3. Har en afføringsprøve, der var positiv for okkult blod inden for 6 måneder efter undersøgelsesscreening eller under screeningsperioden.

4. Tidligere eller nuværende sygehistorie med trombose, ethvert tegn eller symptom, der tyder på en øget risiko for en systemisk trombotisk tilstand eller trombosehændelse, eller nylige hændelser, der kan øge risikoen for trombose.

   en. For eksempel forsøgspersoner med en kendt eller mistænkt hyperkoagulerbar tilstand, historie med VTE, DVT, slagtilfælde, myokardieinfarkt [MI], cancer [bortset fra non-melanom hudkræft], atrieflimren, hjertesvigt, kardiomyopati, flebitis, ødem i nedre ekstremiteter , større operation eller traume inden for 2 måneder efter undersøgelsesdag 1, flyrejser ≥ 2 timer i løbet af de 4 uger forud for undersøgelsesdag 1 eller generel immobilitet er udelukket.

5. Absolut eller relativ kontraindikation til antikoagulering eller behandling med apixaban, rivaroxaban, enoxaparin eller edoxaban.
6. Forudgående indtagelse af (på en hvilken som helst måde) en eller flere doser af aspirin (inklusive babyaspirin), salicylat eller subsalicylat, andre trombocythæmmende lægemidler (f.eks. ticlopidin, clopidogrel), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, fibrinolytiske eller enhver antikoagulant inden for 7 dage før dag 1 eller forventes at kræve sådanne lægemidler under undersøgelsen.
7. Modtagelse af (på en hvilken som helst måde) hormonprævention, postmenopausal hormonsubstitutionsterapi (HRT) (inklusive håndkøbsprodukter) eller testosteron i løbet af de 4 uger forud for undersøgelsesdag 1 eller forventes at kræve sådanne lægemidler under undersøgelsen .

8. Familiehistorie med eller risikofaktorer for en hyperkoagulerbar eller trombotisk tilstand, herunder en af ​​følgende:

   1. Faktor V Leiden-bærer eller homozygot.
   2. Protein C, S eller ATIII aktivitet under normalområdet.
9. Anamnese med astma hos voksne eller kronisk obstruktiv lungesygdom eller løbende regelmæssig eller efter behov brug af inhalationsmedicin.
10. Aktiv HBV-, HCV- eller HIV-1/2-infektion
11. Brug af alle lægemidler, der er stærke dobbelte hæmmere eller inducere af CYP3A4 og P-gp inden for 7 dage før undersøgelsesdag 1 eller forventet behov for sådanne lægemidler under undersøgelsen.
12. Deltagelse i et forsøgslægemiddelstudie inden for 28 dage efter dag 1 eller dag 1 er inden for 5 halveringstider af forsøgsforbindelsen.
13. Positiv screening for misbrugsstoffer på dag 1, som ikke forklares med en receptpligtig medicin, som forsøgspersonen vides at tage.
14. En medicinsk eller kirurgisk tilstand, der kan forringe stofskiftet (fXa-hæmmer eller andexanet).
15. Allergi over for enhver af vehikelingredienserne: tris, arginin, saccharose, saltsyre, mannitol og polysorbat 80.
16. Aktuel amning eller en positiv graviditetstest ved screening eller dag 1.
17. Enhver tilstand, der kan interferere med, eller for hvilken behandlingen kan interferere med, gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, eller som efter investigators mening ville øge risikoen for forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen. Dette vil omfatte, men er ikke begrænset til, alkoholisme, stofafhængighed eller misbrug, psykiatrisk sygdom, epilepsi eller enhver uforklarlig blackout.
18. Forsøgspersonen vurderes ikke af undersøgelsens personale til at have tilstrækkelig bilateral venøs adgang.
19. Manglende vilje til at overholde studiets aktivitetskrav.