Zdravý dobrovolník PK/PD, studie bezpečnosti a snášenlivosti druhé generace Andexanet Alfa

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být v přiměřeně dobrém zdravotním stavu, jak určí zkoušející na základě anamnézy, úplného fyzikálního vyšetření (včetně měření krevního tlaku a tepové frekvence), 12svodového EKG a klinických laboratorních testů. Subjekty s dobře kontrolovanými, chronickými, stabilními stavy (např. kontrolovaná hypertenze, diabetes nezávislý na inzulínu, osteoartritida, hypotyreóza) mohou být zařazeni na základě klinického úsudku zkoušejícího a pokud to schválí lékařský monitor.
2. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) musí být ve věku 18 až 75 let včetně.
3. Souhlasí s tím, že všechny dietní nebo výživové doplňky zkontroluje zkoušející a případně budou během studie zadrženy, pokud to doporučí zkoušející. Standardní multivitaminové a minerální doplňky budou povoleny.

4. Souhlasí s dodržováním antikoncepčních a reprodukčních omezení studie:

   • Muži, jejichž sexuální partnerka je v plodném věku a/nebo kteří nejsou monogamní, musí po celou dobu studie používat dvě přijatelné metody antikoncepce, z nichž alespoň jedna musí být bariérová (např. a po dobu alespoň 1 měsíce po podání studovaného léčiva; a muži se musí zdržet pokusu zplodit dítě nebo darovat sperma během 1 měsíce po podání studovaného léku. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce;
   • Muži, kteří hlásí chirurgickou sterilizaci (např. oboustrannou vazektomii), museli podstoupit tento zákrok alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku.
   • Chirurgické sterilizační postupy by měly být podpořeny klinickou dokumentací a zaznamenány v části Relevantní anamnéza/Aktuální zdravotní stavy ve formulářích kazuistiky (CRF).
   • Ženy ve fertilním věku musí používat dvě lékařsky přijatelné metody antikoncepce, z nichž alespoň jedna musí být bariérová (např. nehormonální nitroděložní tělísko plus kondom, spermicidní gel plus kondom, bránice plus kondom). čas screeningu a po dobu trvání studie, alespoň 1 měsíc po podání studovaného léku. POZNÁMKA: Používání perorální a lokální hormonální antikoncepce, stejně jako používání nitroděložních tělísek obsahujících hormony, není povoleno kvůli jejich zvýšenému riziku tromboembolie. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; NEBO
   • Postmenopauzální ženy nesmějí mít pravidelné menstruační krvácení po dobu alespoň 1 roku před úvodním podáním dávky a musí být buď starší 60 let, nebo mít zvýšenou hladinu plazmatického folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (tj. > 40 mIU/ml) při screeningu ; NEBO
   • Ženy, které hlásí chirurgickou sterilizaci (tj. hysterektomii, podvázání vejcovodů a/nebo bilaterální ooforektomii), musí podstoupit tento zákrok alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku. Chirurgické sterilizační postupy by měly být podpořeny klinickou dokumentací a zaznamenány v části Relevantní anamnéza/Aktuální zdravotní stav v CRF; A
   • Všechny ženské subjekty musí mít zdokumentovaný negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a v den studie 1.
5. Systolický krevní tlak < 160 mmHg a diastolický krevní tlak < 90 mmHg při screeningu a 1. den.
6. Následující laboratorní hodnoty musí být v normálním laboratorním referenčním rozmezí do 28 dnů ode dne 1: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a aktivovaný koagulační čas (ACT); hemoglobin, hematokrit a počet krevních destiček.
7. Následující laboratorní hodnoty musí být rovné nebo nižší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) během 28 dnů ode dne 1: Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) a celkový bilirubin.
8. Screeningový sérový kreatinin musí být nižší než 1,5 mg/dl do 28 dnů ode dne 1.
9. Index tělesné hmotnosti mezi 19-30 kg/m2 včetně a tělesná hmotnost minimálně 50 kg.
10. Souhlasí s tím, že se zdrží konzumace alkoholu po dobu pobytu a užívání návykových látek po dobu trvání studie.
11. Schopný číst a dát písemný informovaný souhlas a podepsal formulář souhlasu schválený Institutional Review Board (IRB) nebo Nezávislým Etickým výborem (IEC).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí užívání andexanetu nebo předchozí účast v aktuální studii.
2. Anamnéza abnormálního krvácení, známky nebo příznaky aktivního krvácení nebo rizikové faktory krvácení.
3. Má vzorek stolice, který byl pozitivní na skrytou krev do 6 měsíců od screeningu studie nebo během screeningového období.

4. Minulá nebo současná anamnéza trombózy, jakékoli známky nebo symptomy, které naznačují zvýšené riziko systémového trombotického stavu nebo trombotické příhody, nebo nedávné příhody, které mohou zvýšit riziko trombózy.

   A. Například subjekty se známým nebo suspektním hyperkoagulačním stavem, VTE, DVT v anamnéze, cévní mozkovou příhodou, infarktem myokardu [MI], rakovinou [jinou než nemelanomová rakovina kůže], fibrilací síní, srdečním selháním, kardiomyopatií, flebitidou, edémem dolních končetin , velký chirurgický zákrok nebo trauma během 2 měsíců od 1. dne studie, cestování letadlem ≥ 2 hodiny během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo celková nehybnost jsou vyloučeny.

5. Absolutní nebo relativní kontraindikace antikoagulace nebo léčby apixabanem, rivaroxabanem, enoxaparinem nebo edoxabanem.
6. Předchozí konzumace (jakýmkoli způsobem) jedné nebo více dávek aspirinu (včetně dětského aspirinu), salicylátu nebo subsalicylátu, jiných protidestičkových léků (např. tiklopidin, klopidogrel), nesteroidních protizánětlivých léků, fibrinolytika nebo jakéhokoli antikoagulantu do 7 dnů před 1. dnem nebo se očekává, že bude během studie taková léčiva vyžadovat.
7. Příjem (jakýmkoli způsobem) hormonální antikoncepce, postmenopauzální hormonální substituční terapie (HRT) (včetně volně prodejných přípravků) nebo testosteronu během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se očekává, že takové léky bude během studie vyžadovat .

8. Rodinná anamnéza nebo rizikové faktory hyperkoagulačního nebo trombotického stavu, včetně jednoho z následujících:

   1. Nosič faktoru V Leiden nebo homozygot.
   2. Aktivita proteinu C, S nebo ATIII pod normálním rozmezím.
9. Anamnéza astmatu dospělých nebo chronické obstrukční plicní nemoci nebo současné pravidelné nebo podle potřeby užívání inhalačních léků.
10. Aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV-1/2
11. Použití jakýchkoli léků, které jsou silnými duálními inhibitory nebo induktory CYP3A4 a P-gp, během 7 dnů před 1. dnem studie nebo předpokládaná potřeba takových léků během studie.
12. Účast ve studii zkoumaného léčiva během 28 dnů ode dne 1 nebo dne 1 je v rozmezí 5 poločasů zkoušené sloučeniny.
13. Pozitivní screening na zneužívání drog v den 1, který není vysvětlen lékem na předpis, o kterém je známo, že subjekt užívá.
14. Lékařský nebo chirurgický stav, který může narušit metabolismus léčiva (inhibitor fXa nebo andexanet).
15. Alergie na kteroukoli složku vehikula: tris, arginin, sacharózu, kyselinu chlorovodíkovou, mannitol a polysorbát 80.
16. Současné kojení nebo pozitivní těhotenský test na screeningu nebo 1. den.
17. Jakýkoli stav, který by mohl narušit nebo u kterého by léčba mohla narušit provádění studie nebo interpretaci výsledků studie, nebo která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko účasti subjektu ve studii. To by zahrnovalo, ale není omezeno na alkoholismus, drogovou závislost nebo zneužívání, psychiatrické onemocnění, epilepsii nebo jakékoli nevysvětlitelné výpadky vědomí.
18. Pracovníci studie neposuzují, že subjekt má adekvátní bilaterální žilní přístup.
19. Neochota dodržovat požadavky na aktivitu studia.