Um Voluntário Saudável PK/PD, Estudo de Segurança e Tolerabilidade do Andexanet Alfa de Segunda Geração

Critério de inclusão:

1. Deve estar com uma saúde razoavelmente boa, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico completo (incluindo pressão arterial e medição da pulsação), ECG de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos. Indivíduos com condições bem controladas, crônicas e estáveis ​​(por exemplo, hipertensão controlada, diabetes não dependente de insulina, osteoartrite, hipotireoidismo) podem ser inscritos com base no julgamento clínico do Investigador e se aprovado pelo Monitor Médico.
2. Deve ter entre 18 e 75 anos, inclusive, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
3. Concorda em ter quaisquer suplementos dietéticos ou nutricionais revisados ​​pelo Investigador e potencialmente retidos durante o estudo se aconselhados pelo Investigador. Suplementação multivitamínica e mineral padrão será permitida.

4. Concorda em cumprir as restrições de contracepção e reprodução do estudo:

   • Homens cuja parceira sexual tem potencial para engravidar e/ou que não são monogâmicos devem usar dois métodos contraceptivos aceitáveis, pelo menos um dos quais deve ser um método de barreira (por exemplo, gel espermicida mais preservativo), durante toda a duração do estudo e por pelo menos 1 mês após a administração do medicamento em estudo; e os homens devem abster-se de tentar gerar um filho ou doar esperma no 1 mês seguinte à administração do medicamento do estudo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis;
   • Homens que relatam esterilização cirúrgica (por exemplo, vasectomia bilateral) devem ter passado pelo procedimento pelo menos 6 meses antes da administração do medicamento do estudo.
   • Os procedimentos de esterilização cirúrgica devem ser apoiados por documentação clínica e anotados na seção Histórico médico relevante/Condições médicas atuais dos formulários de relato de caso (CRFs).
   • Mulheres com potencial para engravidar devem usar dois métodos de contracepção clinicamente aceitáveis, pelo menos um dos quais deve ser um método de barreira (por exemplo, dispositivo intra-uterino sem hormônio e preservativo, gel espermicida e preservativo, diafragma e preservativo), do tempo da triagem e durante o estudo, até pelo menos 1 mês após a administração do medicamento do estudo. NOTA: O uso de anticoncepcionais hormonais orais e tópicos, bem como o uso de dispositivos intra-uterinos contendo hormônios, não é permitido devido ao risco aumentado de tromboembolismo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis; OU
   • As mulheres pós-menopáusicas não devem ter tido sangramento menstrual regular por pelo menos 1 ano antes da dosagem inicial e ter mais de 60 anos de idade ou ter um nível elevado de hormônio folículo-estimulante (FSH) no plasma (isto é, > 40 mIU/mL) na triagem ; OU
   • As mulheres que relatam esterilização cirúrgica (ou seja, histerectomia, laqueadura tubária e/ou ooforectomia bilateral) devem ter passado pelo procedimento pelo menos 6 meses antes da administração do medicamento do estudo. Os procedimentos de esterilização cirúrgica devem ser apoiados por documentação clínica e anotados na seção Histórico médico relevante/Condições médicas atuais do CRF; E
   • Todas as mulheres devem ter um resultado de teste de gravidez negativo documentado na Triagem e no Dia 1 do Estudo.
5. Pressão arterial sistólica < 160 mmHg e pressão arterial diastólica < 90 mmHg na triagem e no dia 1.
6. Os seguintes valores laboratoriais devem estar dentro do intervalo normal de referência laboratorial dentro de 28 dias do Dia 1: tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de coagulação ativado (ACT); hemoglobina, hematócrito e contagem de plaquetas.
7. Os seguintes valores laboratoriais devem ser iguais ou inferiores a 2 vezes o limite superior do intervalo normal (ULN) dentro de 28 dias do Dia 1: Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina total.
8. A creatinina sérica de triagem deve estar abaixo de 1,5 mg/dL dentro de 28 dias a partir do dia 1.
9. Índice de massa corporal entre 19-30 kg/m2, inclusive, e peso corporal de pelo menos 50 kg.
10. Concorda em se abster do consumo de álcool durante o período domiciliar e do uso de drogas de abuso durante o estudo.
11. Capaz de ler e dar consentimento informado por escrito e assinou um formulário de consentimento aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do investigador ou pelo Comitê de Ética Independente (IEC).

Critério de exclusão:

1. Uso anterior de andexanet ou participação anterior no estudo atual.
2. História de sangramento anormal, sinais ou sintomas de sangramento ativo ou fatores de risco para sangramento.
3. Tem uma amostra de fezes que foi positiva para sangue oculto dentro de 6 meses da triagem do estudo ou durante o período de triagem.

4. Histórico médico atual ou passado de trombose, qualquer sinal ou sintoma que sugira um risco aumentado de uma condição trombótica sistêmica ou evento trombótico, ou eventos recentes que possam aumentar o risco de trombose.

   a. Por exemplo, indivíduos com estado de hipercoagulabilidade conhecido ou suspeito, história de TEV, TVP, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio [IM], câncer [exceto câncer de pele não melanoma], fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, flebite, edema de membros inferiores , cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 2 meses do Dia 1 do Estudo, viagem de avião ≥ 2 horas durante as 4 semanas anteriores ao Dia 1 do Estudo ou imobilidade geral são excluídos.

5. Contra-indicação absoluta ou relativa à anticoagulação ou tratamento com apixabana, rivaroxabana, enoxaparina ou edoxabana.
6. Consumo prévio de (por qualquer via) uma ou mais doses de aspirina (incluindo aspirina infantil), salicilato ou subsalicilato, outros medicamentos antiplaquetários (por exemplo, ticlopidina, clopidogrel), medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, fibrinolíticos ou qualquer anticoagulante dentro de 7 dias antes do Dia 1 ou se prevê que necessite de tais drogas durante o estudo.
7. Recebimento de (por qualquer via) contracepção hormonal, terapia de reposição hormonal pós-menopausa (TRH) (incluindo produtos de venda livre) ou testosterona durante as 4 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo ou se prevê que tais medicamentos sejam necessários durante o estudo .

8. Histórico familiar ou fatores de risco para uma condição hipercoagulável ou trombótica, incluindo um dos seguintes:

   1. Portador do fator V de Leiden ou homozigoto.
   2. Atividade da proteína C, S ou ATIII abaixo da faixa normal.
9. História de asma adulta ou doença pulmonar obstrutiva crônica ou uso atual regular ou conforme a necessidade de medicamentos inalatórios.
10. Infecção ativa por HBV, HCV ou HIV-1/2
11. Uso de quaisquer medicamentos que sejam fortes inibidores duplos ou indutores de CYP3A4 e P-gp dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Estudo ou necessidade antecipada de tais medicamentos durante o estudo.
12. A participação em um estudo de medicamento experimental dentro de 28 dias do Dia 1 ou Dia 1 está dentro de 5 meias-vidas do composto experimental.
13. Triagem positiva para drogas de abuso no Dia 1 que não é explicada por um medicamento prescrito que o sujeito está tomando.
14. Uma condição médica ou cirúrgica que pode prejudicar o metabolismo de drogas (inibidor de fXa ou andexanet).
15. Alergia a qualquer um dos ingredientes do veículo: tris, arginina, sacarose, ácido clorídrico, manitol e polissorbato 80.
16. Amamentação atual ou teste de gravidez positivo na triagem ou dia 1.
17. Qualquer condição que possa interferir ou para a qual o tratamento possa interferir na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo ou que, na opinião do Investigador, aumente o risco da participação do sujeito no estudo. Isso inclui, entre outros, alcoolismo, dependência ou abuso de drogas, doenças psiquiátricas, epilepsia ou quaisquer desmaios inexplicáveis.
18. O sujeito não é julgado pela equipe do estudo como tendo acesso venoso bilateral adequado.
19. Falta de vontade de aderir aos requisitos de atividade do estudo.