Estudio de PK/PD, seguridad y tolerabilidad de un voluntario saludable de Andexanet Alfa de segunda generación

Criterios de inclusión:

1. Debe gozar de una salud razonablemente buena según lo determine el investigador en función del historial médico, un examen físico completo (incluida la medición de la presión arterial y la frecuencia del pulso), un ECG de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio clínico. Los sujetos con condiciones crónicas estables y bien controladas (p. ej., hipertensión controlada, diabetes no insulinodependiente, osteoartritis, hipotiroidismo) pueden inscribirse según el criterio clínico del investigador y si lo aprueba el monitor médico.
2. Tener entre 18 y 75 años, inclusive, al momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF).
3. Está de acuerdo en que el investigador revise cualquier suplemento dietético o nutricional y, potencialmente, que se retenga durante el estudio si así lo aconseja el investigador. Se permitirá la suplementación estándar de multivitaminas y minerales.

4. Acepta cumplir con las restricciones de anticoncepción y reproducción del estudio:

   • Los hombres cuya pareja sexual esté en edad fértil y/o que no sean monógamos deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables, al menos uno de los cuales debe ser un método de barrera (p. ej., gel espermicida más condón), durante toda la duración del estudio. y durante al menos 1 mes después de la administración del fármaco del estudio; y los hombres deben abstenerse de intentar engendrar un hijo o donar esperma en el mes siguiente a la administración del fármaco del estudio. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables;
   • Los hombres que informan esterilización quirúrgica (p. ej., vasectomía bilateral) deben haberse sometido al procedimiento al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
   • Los procedimientos de esterilización quirúrgica deben respaldarse con documentación clínica y anotarse en la sección Historial médico relevante/Condiciones médicas actuales de los formularios de informe de casos (CRF).
   • Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptables, al menos uno de los cuales debe ser un método de barrera (p. ej., dispositivo intrauterino que no contenga hormonas más condón, gel espermicida más condón, diafragma más condón), desde el momento de la selección y durante la duración del estudio, hasta al menos 1 mes después de la administración del fármaco del estudio. NOTA: El uso de anticonceptivos hormonales orales y tópicos, así como el uso de dispositivos intrauterinos que contienen hormonas, no está permitido debido a su mayor riesgo de tromboembolismo. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; O
   • Las mujeres posmenopáusicas no deben haber tenido sangrado menstrual regular durante al menos 1 año antes de la dosificación inicial y tener más de 60 años o tener un nivel elevado de hormona estimulante del folículo (FSH) en plasma (es decir, > 40 mUI/mL) en la selección ; O
   • Las mujeres que informan esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía, ligadura de trompas u ovariectomía bilateral) deben haberse sometido al procedimiento al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los procedimientos de esterilización quirúrgica deben respaldarse con documentación clínica y anotarse en la sección Historial médico relevante/Condiciones médicas actuales del CRF; Y
   • Todas las mujeres deben tener un resultado negativo documentado en la prueba de embarazo en la selección y en el día 1 del estudio.
5. Presión arterial sistólica < 160 mmHg y presión arterial diastólica < 90 mmHg en la selección y el día 1.
6. Los siguientes valores de laboratorio deben estar dentro del rango normal de referencia de laboratorio dentro de los 28 días del Día 1: tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de coagulación activado (ACT); hemoglobina, hematocrito y recuento de plaquetas.
7. Los siguientes valores de laboratorio deben ser iguales o inferiores a 2 veces el límite superior del rango normal (ULN) dentro de los 28 días del día 1: aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total.
8. La creatinina sérica de detección debe estar por debajo de 1,5 mg/dl dentro de los 28 días posteriores al día 1.
9. Índice de masa corporal entre 19-30 kg/m2, inclusive, y peso corporal de al menos 50 kg.
10. Se compromete a abstenerse del consumo de alcohol durante el período de domicilio, y del uso de drogas de abuso durante la duración del estudio.
11. Capaz de leer y dar consentimiento informado por escrito y ha firmado un formulario de consentimiento aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Investigador o el Comité de Ética Independiente (IEC).

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de andexanet o participación previa en el estudio actual.
2. Antecedentes de sangrado anormal, signos o síntomas de sangrado activo o factores de riesgo de sangrado.
3. Tiene una muestra de heces que dio positivo para sangre oculta dentro de los 6 meses posteriores a la selección del estudio o durante el período de selección.

4. Antecedentes médicos pasados ​​o actuales de trombosis, cualquier signo o síntoma que sugiera un mayor riesgo de una afección trombótica sistémica o evento trombótico, o eventos recientes que puedan aumentar el riesgo de trombosis.

   a. Por ejemplo, sujetos con un estado de hipercoagulabilidad conocido o sospechado, antecedentes de TEV, TVP, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio [MI], cáncer [que no sea cáncer de piel no melanoma], fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, flebitis, edema de las extremidades inferiores Se excluyen cirugía mayor o trauma dentro de los 2 meses del Día 1 del estudio, viajes en avión ≥ 2 horas durante las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o inmovilidad general.

5. Contraindicación absoluta o relativa a la anticoagulación o tratamiento con apixabán, rivaroxabán, enoxaparina o edoxabán.
6. Consumo previo (por cualquier vía) de una o más dosis de aspirina (incluida la aspirina para bebés), salicilato o subsalicilato, otros medicamentos antiplaquetarios (p. ej., ticlopidina, clopidogrel), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fibrinolíticos o cualquier anticoagulante dentro de los 7 días antes del Día 1 o se anticipa que necesitará dichos medicamentos durante el estudio.
7. Recibir (por cualquier vía) anticonceptivos hormonales, terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica (TRH) (incluidos los productos de venta libre) o testosterona durante las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o se prevé que necesitará dichos medicamentos durante el estudio .

8. Antecedentes familiares o factores de riesgo de una afección hipercoagulable o trombótica, incluido uno de los siguientes:

   1. Portador del factor V de Leiden u homocigoto.
   2. Actividad de proteína C, S o ATIII por debajo del rango normal.
9. Antecedentes de asma en adultos o enfermedad pulmonar obstructiva crónica o uso actual regular o según sea necesario de medicamentos inhalados.
10. Infección activa por VHB, VHC o VIH-1/2
11. Uso de cualquier fármaco que sea un potente inhibidor dual o inductor de CYP3A4 y P-gp dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del estudio o necesidad anticipada de dichos fármacos durante el estudio.
12. La participación en un estudio de medicamentos en investigación dentro de los 28 días del Día 1 o el Día 1 está dentro de las 5 vidas medias del compuesto en investigación.
13. Pantalla positiva para drogas de abuso en el Día 1 que no se explica por un medicamento recetado que se sabe que el sujeto está tomando.
14. Una afección médica o quirúrgica que puede afectar el metabolismo del fármaco (inhibidor de fXa o andexanet).
15. Alergia a cualquiera de los ingredientes del vehículo: tris, arginina, sacarosa, ácido clorhídrico, manitol y polisorbato 80.
16. Lactancia actual o una prueba de embarazo positiva en la selección o el día 1.
17. Cualquier condición que pueda interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio, o por la cual el tratamiento pueda interferir con la misma, o que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de la participación del sujeto en el estudio. Esto incluiría, entre otros, alcoholismo, dependencia o abuso de drogas, enfermedad psiquiátrica, epilepsia o cualquier pérdida de conocimiento inexplicable.
18. El personal del estudio no considera que el sujeto tenga un acceso venoso bilateral adecuado.
19. Falta de voluntad para cumplir con los requisitos de actividad del estudio.