Une étude de PK/PD, d'innocuité et de tolérabilité chez des volontaires sains d'Andexanet Alfa de deuxième génération

Critère d'intégration:

1. Doit être en assez bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur sur la base des antécédents médicaux, d'un examen physique complet (y compris la mesure de la pression artérielle et du pouls), d'un ECG à 12 dérivations et de tests de laboratoire clinique. Les sujets souffrant d'affections chroniques et stables bien contrôlées (par exemple, hypertension contrôlée, diabète non insulino-dépendant, arthrose, hypothyroïdie) peuvent être recrutés sur la base du jugement clinique de l'investigateur et s'ils sont approuvés par le moniteur médical.
2. Doit être âgé entre 18 et 75 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
3. Accepte que tous les compléments alimentaires ou nutritionnels soient examinés par l'investigateur et éventuellement retenus pendant l'étude si l'investigateur le conseille. Une supplémentation standard en multivitamines et minéraux sera autorisée.

4. S'engage à respecter les restrictions de contraception et de reproduction de l'étude :

   • Les hommes dont le partenaire sexuel est en âge de procréer et/ou qui ne sont pas monogames doivent utiliser deux méthodes de contraception acceptables, dont au moins une doit être une méthode de barrière (par exemple, gel spermicide plus préservatif), pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 1 mois après l'administration du médicament à l'étude ; et les hommes doivent s'abstenir de tenter de concevoir un enfant ou de donner du sperme dans le mois suivant l'administration du médicament à l'étude. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ;
   • Les hommes qui signalent une stérilisation chirurgicale (par exemple, vasectomie bilatérale) doivent avoir subi la procédure au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Les procédures de stérilisation chirurgicale doivent être étayées par une documentation clinique et notées dans la section Antécédents médicaux pertinents/Conditions médicales actuelles des formulaires de rapport de cas (CRF).
   • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables, dont au moins une méthode de barrière (par exemple, dispositif intra-utérin sans hormone plus préservatif, gel spermicide plus préservatif, diaphragme plus préservatif), à partir du moment du dépistage et pour la durée de l'étude, jusqu'à au moins 1 mois après l'administration du médicament à l'étude. REMARQUE : L'utilisation de contraceptifs hormonaux oraux et topiques, ainsi que l'utilisation de dispositifs intra-utérins contenant des hormones, n'est pas autorisée en raison de leur risque accru de thromboembolie. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; OU
   • Les femmes ménopausées ne doivent pas avoir eu de saignements menstruels réguliers pendant au moins 1 an avant la dose initiale et être âgées de plus de 60 ans ou avoir un taux plasmatique élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (c'est-à-dire > 40 mUI/mL) au moment du dépistage ; OU
   • Les femmes qui signalent une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie, une ligature des trompes et/ou une ovariectomie bilatérale) doivent avoir subi la procédure au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude. Les procédures de stérilisation chirurgicale doivent être étayées par une documentation clinique et notées dans la section Antécédents médicaux pertinents/Conditions médicales actuelles du CRF ; ET
   • Toutes les femmes doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif documenté lors de la sélection et le jour de l'étude 1.
5. Pression artérielle systolique < 160 mmHg et pression artérielle diastolique < 90 mmHg au dépistage et au jour 1.
6. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent se situer dans la plage de référence normale du laboratoire dans les 28 jours suivant le jour 1 : temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et temps de coagulation activé (ACT) ; hémoglobine, hématocrite et numération plaquettaire.
7. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent être égales ou inférieures à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) dans les 28 jours suivant le jour 1 : aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine totale.
8. La créatinine sérique de dépistage doit être inférieure à 1,5 mg/dL dans les 28 jours suivant le jour 1.
9. Indice de masse corporelle compris entre 19 et 30 kg/m2, inclus, et poids corporel d'au moins 50 kg.
10. Accepte de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la durée de la période de domicile et de consommer des drogues pendant la durée de l'étude.
11. Capable de lire et de donner un consentement éclairé écrit et a signé un formulaire de consentement approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'investigateur (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI).

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure d'andexanet ou participation antérieure à l'étude en cours.
2. Antécédents de saignement anormal, signes ou symptômes de saignement actif ou facteurs de risque de saignement.
3. A un échantillon de selles positif pour le sang occulte dans les 6 mois suivant le dépistage de l'étude ou pendant la période de dépistage.

4. Antécédents médicaux passés ou actuels de thrombose, tout signe ou symptôme suggérant un risque accru de thrombose systémique ou d'événement thrombotique, ou événements récents susceptibles d'augmenter le risque de thrombose.

   un. Par exemple, les sujets présentant un état d'hypercoagulabilité connu ou suspecté, des antécédents de TEV, de TVP, d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde [IM], de cancer [autre que le cancer de la peau autre que le mélanome], de fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie, de phlébite, d'œdème des membres inférieurs , une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme dans les 2 mois suivant le jour de l'étude 1, un voyage en avion ≥ 2 heures au cours des 4 semaines précédant le jour de l'étude 1 ou une immobilité générale sont exclus.

5. Contre-indication absolue ou relative à l'anticoagulation ou au traitement par apixaban, rivaroxaban, énoxaparine ou edoxaban.
6. Consommation antérieure (par n'importe quelle voie) d'une ou plusieurs doses d'aspirine (y compris l'aspirine pour bébé), de salicylate ou de sous-salicylate, d'autres médicaments antiplaquettaires (par exemple, ticlopidine, clopidogrel), d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, de fibrinolytique ou de tout anticoagulant dans les 7 ans jours avant le jour 1 ou devrait nécessiter de tels médicaments pendant l'étude.
7. Réception (par n'importe quelle voie) d'une contraception hormonale, d'un traitement hormonal substitutif post-ménopausique (THS) (y compris les produits en vente libre) ou de testostérone au cours des 4 semaines précédant le jour de l'étude 1 ou est prévu d'avoir besoin de ces médicaments pendant l'étude .

8. Antécédents familiaux ou facteurs de risque d'une affection hypercoagulable ou thrombotique, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Porteur du facteur V Leiden ou homozygote.
   2. Activité de la protéine C, S ou ATIII inférieure à la plage normale.
9. Antécédents d'asthme chez l'adulte ou de maladie pulmonaire obstructive chronique ou utilisation actuelle régulière ou au besoin de médicaments inhalés.
10. Infection active par le VHB, le VHC ou le VIH-1/2
11. Utilisation de tout médicament qui est un puissant double inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 et de la P-gp dans les 7 jours précédant le jour 1 de l'étude ou besoin anticipé de tels médicaments pendant l'étude.
12. La participation à une étude de médicament expérimental dans les 28 jours suivant le jour 1 ou le jour 1 correspond à moins de 5 demi-vies du composé expérimental.
13. Dépistage positif pour les drogues d'abus au jour 1 qui ne s'explique pas par un médicament sur ordonnance que le sujet est connu pour prendre.
14. Une condition médicale ou chirurgicale qui peut altérer le métabolisme des médicaments (inhibiteur de fXa ou andexanet).
15. Allergie à l'un des ingrédients du véhicule : tris, arginine, saccharose, acide chlorhydrique, mannitol et polysorbate 80.
16. Allaitement en cours ou test de grossesse positif lors du dépistage ou du jour 1.
17. Toute condition qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de participation du sujet à l'étude. Cela comprend, mais sans s'y limiter, l'alcoolisme, la toxicomanie ou l'abus, les maladies psychiatriques, l'épilepsie ou toute perte de connaissance inexpliquée.
18. Le sujet n'est pas jugé par le personnel de l'étude comme ayant un accès veineux bilatéral adéquat.
19. Refus de se conformer aux exigences d'activité de l'étude.