Eine gesunde freiwillige PK/PD-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von Andexanet Alfa der zweiten Generation

Einschlusskriterien:

1. Muss in einem angemessen guten Gesundheitszustand sein, wie vom Ermittler basierend auf Anamnese, vollständiger körperlicher Untersuchung (einschließlich Blutdruck- und Pulsfrequenzmessung), 12-Kanal-EKG und klinischen Labortests festgestellt. Probanden mit gut kontrollierten, chronischen, stabilen Zuständen (z. B. kontrollierter Bluthochdruck, nicht insulinabhängiger Diabetes, Osteoarthritis, Hypothyreose) können auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Prüfarztes und nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden.
2. Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
3. Stimmt zu, dass alle diätetischen oder Nahrungsergänzungsmittel vom Prüfarzt überprüft und möglicherweise während der Studie zurückgehalten werden, wenn dies vom Prüfarzt empfohlen wird. Standard-Multivitamin- und Mineralergänzungen sind zulässig.

4. Stimmt zu, die Verhütungs- und Reproduktionsbeschränkungen der Studie einzuhalten:

   • Männer, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter und/oder nicht monogam sind, müssen während der gesamten Dauer der Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, von denen mindestens eine eine Barrieremethode sein muss (z. B. Spermizidgel plus Kondom). und für mindestens 1 Monat nach Verabreichung des Studienmedikaments; und Männer dürfen innerhalb von 1 Monat nach Verabreichung des Studienmedikaments nicht versuchen, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden;
   • Männer, die über eine chirurgische Sterilisation (z. B. bilaterale Vasektomie) berichten, müssen sich dem Eingriff mindestens 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments unterzogen haben.
   • Chirurgische Sterilisationsverfahren sollten durch eine klinische Dokumentation unterstützt und im Abschnitt „Relevante Anamnese/Aktuelle Erkrankungen“ der Fallberichtsformulare (CRFs) vermerkt werden.
   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zwei medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, von denen mindestens eine eine Barrieremethode sein muss (z. B. nicht hormonhaltige Intrauterinpessar plus Kondom, spermizides Gel plus Kondom, Diaphragma plus Kondom). Zeitpunkt des Screenings und für die Dauer der Studie bis mindestens 1 Monat nach Verabreichung des Studienmedikaments. HINWEIS: Die orale und topische Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva sowie die Verwendung von hormonhaltigen Intrauterinpessaren ist aufgrund ihres erhöhten Thromboembolierisikos nicht gestattet. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; ODER
   • Postmenopausale Frauen müssen mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis keine regelmäßige Menstruationsblutung gehabt haben und entweder älter als 60 Jahre sein oder einen erhöhten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (d. h. > 40 mIU/ml) beim Screening aufweisen ; ODER
   • Frauen, die über eine chirurgische Sterilisation (d. h. Hysterektomie, Tubenligatur und/oder bilaterale Ovarektomie) berichten, müssen sich dem Eingriff mindestens 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments unterzogen haben. Chirurgische Sterilisationsverfahren sollten mit klinischer Dokumentation belegt und im Abschnitt „Relevante Anamnese/Aktuelle Erkrankungen“ des CRF vermerkt werden; UND
   • Alle weiblichen Probanden müssen beim Screening und am Studientag 1 ein dokumentiertes negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
5. Systolischer Blutdruck < 160 mmHg und diastolischer Blutdruck < 90 mmHg beim Screening und Tag 1.
6. Die folgenden Laborwerte müssen innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 innerhalb des normalen Laborreferenzbereichs liegen: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und aktivierte Gerinnungszeit (ACT); Hämoglobin, Hämatokrit und Thrombozytenzahl.
7. Die folgenden Laborwerte müssen innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 dem 2-fachen der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) entsprechen oder darunter liegen: Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) und Gesamtbilirubin.
8. Das Screening-Serumkreatinin muss innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 unter 1,5 mg/dL liegen.
9. Body-Mass-Index zwischen einschließlich 19-30 kg/m2 und Körpergewicht von mindestens 50 kg.
10. Stimmt zu, für die Dauer des Aufenthalts auf Alkoholkonsum und für die Dauer der Studie auf den Konsum von Drogen zu verzichten.
11. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung lesen und erteilen und hat ein Einverständniserklärung unterzeichnet, die vom Investigator's Institutional Review Board (IRB) oder Independent Ethics Committee (IEC) genehmigt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Nutzung von Andexanet oder vorherige Teilnahme an der aktuellen Studie.
2. Vorgeschichte abnormaler Blutungen, Anzeichen oder Symptome einer aktiven Blutung oder Risikofaktoren für Blutungen.
3. Hat eine Stuhlprobe, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening der Studie oder während des Screening-Zeitraums positiv auf okkultes Blut war.

4. Frühere oder aktuelle Anamnese einer Thrombose, jedes Anzeichen oder Symptom, das auf ein erhöhtes Risiko einer systemischen thrombotischen Erkrankung oder eines thrombotischen Ereignisses hindeutet, oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, die das Thromboserisiko erhöhen können.

   A. Zum Beispiel Personen mit bekannter oder vermuteter Hyperkoagulabilität, Vorgeschichte von VTE, TVT, Schlaganfall, Myokardinfarkt [MI], Krebs [außer Nicht-Melanom-Hautkrebs], Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Phlebitis, Ödem der unteren Extremitäten , größere Operation oder Trauma innerhalb von 2 Monaten vor Studientag 1, Flugreisen ≥ 2 Stunden in den 4 Wochen vor Studientag 1 oder allgemeine Immobilität sind ausgeschlossen.

5. Absolute oder relative Kontraindikation für Antikoagulation oder Behandlung mit Apixaban, Rivaroxaban, Enoxaparin oder Edoxaban.
6. Vorherige Einnahme von (auf beliebigem Wege) einer oder mehreren Dosen Aspirin (einschließlich Baby-Aspirin), Salicylat oder Subsalicylat, anderen Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Ticlopidin, Clopidogrel), nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Fibrinolytika oder anderen Antikoagulanzien innerhalb von 7 Tage vor Tag 1 oder wird voraussichtlich solche Medikamente während der Studie benötigen.
7. Erhalt von (auf beliebigem Weg) hormoneller Empfängnisverhütung, postmenopausaler Hormonersatztherapie (HRT) (einschließlich rezeptfreier Produkte) oder Testosteron während der 4 Wochen vor Studientag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit solcher Medikamente während der Studie .

8. Familienanamnese oder Risikofaktoren für einen hyperkoagulierbaren oder thrombotischen Zustand, einschließlich einer der folgenden:

   1. Faktor-V-Leiden-Träger oder homozygot.
   2. Protein C-, S- oder ATIII-Aktivität unterhalb des normalen Bereichs.
9. Vorgeschichte von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Erwachsenen oder aktuelle regelmäßige oder bedarfsgerechte Anwendung von inhalativen Medikamenten.
10. Aktive HBV-, HCV- oder HIV-1/2-Infektion
11. Verwendung von Medikamenten, die starke duale Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und P-gp sind, innerhalb von 7 Tagen vor Studientag 1 oder erwarteter Bedarf für solche Medikamente während der Studie.
12. Die Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 oder Tag 1 liegt innerhalb von 5 Halbwertszeiten der Prüfsubstanz.
13. Positiver Screen für Missbrauchsdrogen an Tag 1, der nicht durch ein verschreibungspflichtiges Medikament erklärt wird, von dem bekannt ist, dass es das Subjekt einnimmt.
14. Ein medizinischer oder chirurgischer Zustand, der den Metabolismus von Arzneimitteln (fXa-Hemmer oder Andexanet) beeinträchtigen kann.
15. Allergie gegen einen der Bestandteile des Vehikels: Tris, Arginin, Saccharose, Salzsäure, Mannit und Polysorbat 80.
16. Aktuelles Stillen oder ein positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder Tag 1.
17. Jeder Zustand, der die Durchführung der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte oder für den die Behandlung die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko der Teilnahme des Probanden an der Studie erhöhen würde. Dazu gehören unter anderem Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder -missbrauch, psychiatrische Erkrankungen, Epilepsie oder unerklärliche Stromausfälle.
18. Das Studienpersonal beurteilt den Probanden nicht als adäquaten bilateralen venösen Zugang.
19. Unwilligkeit, sich an die Aktivitätsanforderungen des Studiums zu halten.