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在 HLA-A*11:01 患者中管理用鼠 T 细胞受体转导的外周血淋巴细胞识别突变 RAS 的 G12V 变体

2026年5月28日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

一项管理外周血淋巴细胞转导鼠 T 细胞受体的 I/II 期研究识别 HLA-A 患者 RAS 突变的 G12V 变体*11:01

背景：

一种新的癌症疗法涉及从人体中提取白细胞，在实验室中培养它们，对它们进行基因改造，然后将它们还给人体。 这种疗法称为使用抗 KRAS G12V mTCR 细胞的基因转移。

客观的：

看看抗 KRAS G12 V mTCR 细胞是否安全并且可以缩小肿瘤。

合格：

至少 18 岁患有癌症且肿瘤表面具有 KRAS G12V 分子的成年人。

设计：

在另一个协议中，参与者将：

被筛选

收获并培养细胞

有白细胞分离术

在此协议中，参与者将执行以下程序。

参加者将被送往医院。

在 5 天内，参与者将通过上胸部的导管输注 2 种化疗药物。

几天后，参与者将通过导管获得抗 KRAS G12V mTCR 细胞。

在长达 3 天的时间里，参与者将获得一种药物来激活细胞。

获得细胞一天后，参与者将获得一种药物来增加他们的白细胞计数。 这将是皮下注射或注射。

参与者将在医院康复 1-2 周。 他们将进行实验室和血液测试。

参与者将服用抗生素至少 6 个月。

参与者将在 2 年内每隔几个月进行一次访问，然后由他们的医生决定。

访问将持续 1-2 天。 它们将包括实验室测试、影像学研究和身体检查。 一些就诊可能包括白细胞分离术或抽血。

参与者将在几年内收集血液。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

背景：

  • 我们生成了一种 HLA-A*11:01 限制性小鼠 T 细胞受体 (mTCR)，该受体特异性识别 KRAS（和其他 RAS 家族基因）的 G12V 突变变体，由许多人类癌症表达，并构建了一个单一的逆转录病毒载体包含其 alpha 和 beta 链，当转导到 PBL 中时，这些链赋予对该抗原的识别。
  • 在与表达这种突变癌基因的 HLA-A*11:01+ 靶细胞的共培养中，mTCR 转导的 T 细胞裂解靶细胞并以高特异性分泌 IFN-γ。

目标：

主要目标：

  • 第一阶段：确定施用抗 KRAS G12V mTCR 转导的 PBL 与制备性淋巴细胞清除和高剂量白细胞介素 2（IL-2；阿地白介素）的安全性。
  • II 期：确定抗 KRAS G12V mTCR 转导的 PBL 是否可以介导携带 RAS G12V 突变的肿瘤消退。

合格：

患者必须/具有：

  • 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁
  • HLA-A*11:01 阳性
  • 转移性或不可切除的表达 RAS G12V 的癌症在标准治疗（如果有）后进展。

患者可能没有：

- 对高剂量阿地白介素、环磷酰胺或氟达拉滨过敏或超敏反应。

设计：

  • 这是一项在 HLA-A*11:01 阳性且表达 G12V 突变 RAS 的晚期实体瘤患者中用抗 KRAS G12V mTCR 转导的 PBL 的 I/II 期单中心研究。
  • 通过白细胞去除术获得的 PBMC 将在抗 CD3 (OKT3) 和阿地白介素存在下进行培养，以刺激 T 细胞生长。
  • 通过将这些细胞暴露于含有编码抗 KRAS G12V mTCR 的无复制能力病毒的逆转录病毒载体上清液来启动转导。
  • 所有患者都将接受环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性、淋巴细胞耗竭准备方案。
  • 在第 0 天，患者将接受用抗 KRAS G12V mTCR 转导的 PBL，然后开始使用高剂量阿地白介素。
  • 治疗后约 6 周（+/- 2 周）将对病变进行全面评估。
  • 该研究将使用 I/II 期 Simon minimax 设计进行，有两个独立的

II 期组成部分的队列：队列 2a，RAS G12V 胰腺患者

癌症和队列 2b，RAS G12V 非胰腺癌患者。

- 可能需要总共 110 名患者；在研究的 I 期部分大约有 24 名患者，在研究的 II 期部分有 86 名患者（41 名，加上每个 II 期队列最多 2 名不可评估的患者）。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

110

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
  • 电话号码：(866) 820-4505
  • 邮箱：IRC@nih.gov

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • 接触：
          • For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
          • 电话号码：866-820-4505
          • 邮箱：irc@nih.gov

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

  • 纳入标准：
  • 可测量的转移性不可切除恶性肿瘤表达 G12V 突变的 KRAS，通过以下方法之一评估：肿瘤组织的 RT-PCR、肿瘤 DNA 测序或任何其他 CLIA 认证的切除组织实验室测试。 显示具有表达 G12V 突变 NRAS 和 HRAS 的肿瘤的患者也将符合条件，因为这些致癌基因与 G12V 突变 KRAS 的前 80 个 N 末端氨基酸具有完全氨基酸同源性，完全包含目标表位。
  • 患者必须经 NIH 输血医学部确认为 HLA-A*11:01 阳性。
  • NCI 病理学实验室对癌症诊断的确认。
  • 患者必须：

  • 之前曾接受过晚期癌症的标准全身治疗，但要么无反应，要么复发。 具体来说：

    • 对于转移性结直肠癌患者，他们必须接受过至少两种全身化疗方案，包括 5FU、亚叶酸、贝伐珠单抗、奥沙利铂和伊立替康（或类似药物）或有接受这些药物治疗的禁忌症。
    • 胰腺癌患者必须接受过吉西他滨、5FU 和奥沙利铂（或类似药物）治疗，或者存在接受这些药物治疗的禁忌症。
    • 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者必须接受过适当的靶向治疗，如 ALK、EGFR 或 PDL-1 表达异常所示。 其他患者必须接受过以铂类为基础的化疗。
    • 卵巢癌或前列腺癌患者必须接受过批准的一线化疗

或者

  • 已经拒绝标准治疗
  • 有 3 个或更少的直径小于 1 厘米且无症状的脑转移的患者符合条件。 经立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定 1 个月，患者才有资格参加。 病人

手术切除脑转移的患者符合条件。

  • 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁。
  • ECOG 0 或 1 的临床表现状态
  • 从参加本研究之时起至治疗后最多四个月，男女患者都必须愿意实施节育措施。
  • 由于治疗对胎儿的潜在危险影响，育龄妇女必须愿意在开始治疗前接受妊娠试验。
  • 血清学：
  • HIV 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应呈阳性的患者可能免疫能力下降，因此可能对实验性治疗反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
  • 乙型肝炎抗原血清反应阴性，丙型肝炎抗体血清反应阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过 RT-PCR 检测患者是否存在抗原并且 HCV RNA 呈阴性。
  • 血液学：
  • 非格司亭支持下ANC大于等于1000/mm^3
  • 白细胞大于或等于 2500/mm^3
  • 血小板计数大于或等于 80,000/mm^3
  • 血红蛋白 > 8.0 克/分升

  • 化学：

    • 血清 ALT/AST 小于或等于 ULN 的 5.0 倍
    • 总胆红素低于或等于 2.0 mg/dL，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须低于或等于 3.0 mg/dL。
  • 患者必须具有 eGFR > 60 mL/m（基于血清肌酐和实验室列线图）或正式的 6-24 小时 CrCl > 60 mL/m。
  • 患者必须已完成任何先前的全身治疗和注册。

注：患者入组前4周内可进行小手术或有限野放疗，只要相关主要器官毒性恢复至≤1级即可。

  • 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
  • 愿意签署持久授权书。
  • 受试者必须共同注册 NCI-SB 细胞采集方案 03-C-0277（细胞采集和手术分部过继细胞治疗方案的准备）。

排除标准：

- 大容量肺部照射。

由于治疗对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。

  • 同时进行全身类固醇治疗。
  • 需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血功能障碍或任何其他活动性或未代偿的重大疾病。
  • 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
  • 并发机会性感染（本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较差，并且更容易受到其毒性的影响）。
  • 对环磷酰胺、阿地白介素或氟达拉滨有严重速发型超敏反应史。
  • 冠状动脉血运重建史或缺血症状
  • 对于有提示心脏评估的临床病史的特定患者：最后已知的 LVEF 小于或等于 45%。

  • 对于有提示肺部评估的临床病史的特定患者：已知 FEV1 小于或等于 50% 或 DLCO 小于 60%。

    j) 正在接受任何其他研究药物的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：1/一期
环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性、淋巴细胞耗竭制备方案 + 递增剂量的抗 KRAS G12V mTCR PBL + 大剂量阿地白介素
药品：氟达拉滨
-7 至 -3 天：氟达拉滨 25 mg/m2/天 IVPB，每天 30 分钟，持续 5 天。
药品：环磷酰胺
第 -7 天和 -6 天：环磷酰胺 60 mg/kg/天 x 2 天 250 mL D5W IV，同时输注美司钠 15 mg/kg/天超过 1 小时 x 2 天。
药品：阿地白介素
阿地白介素 720,000 IU/kg IV（基于总体重）超过 15 分钟，大约每 8 小时一次，从细胞输注后 24 小时内开始，持续最多 3 天（最多 9 剂）。
生物：抗 KRAS G12V mTCR PBL
第 0 天：细胞将在 20-30 分钟内（最后一剂氟达拉滨后 2-4 天）在患者护理室进行静脉输注。
实验性的：2/二期
环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性淋巴细胞耗竭制备方案 + 抗 KRAS G12V mTCR PBL 的 MTD + 大剂量阿地白介素
药品：氟达拉滨
-7 至 -3 天：氟达拉滨 25 mg/m2/天 IVPB，每天 30 分钟，持续 5 天。
药品：环磷酰胺
第 -7 天和 -6 天：环磷酰胺 60 mg/kg/天 x 2 天 250 mL D5W IV，同时输注美司钠 15 mg/kg/天超过 1 小时 x 2 天。
药品：阿地白介素
阿地白介素 720,000 IU/kg IV（基于总体重）超过 15 分钟，大约每 8 小时一次，从细胞输注后 24 小时内开始，持续最多 3 天（最多 9 剂）。
生物：抗 KRAS G12V mTCR PBL
第 0 天：细胞将在 20-30 分钟内（最后一剂氟达拉滨后 2-4 天）在患者护理室进行静脉输注。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
治疗相关不良事件的频率和严重程度
大体时间：从细胞输注时间到细胞输注后两周
每个剂量水平的毒性等级和类型；在给定剂量水平下经历 DLT 的患者比例，以及每种 DLT 的数量和等级
从细胞输注时间到细胞输注后两周
反应速度
大体时间：施用细胞产品后 6 周和 12 周，然后每 3 个月 x3，然后每 6 个月 x 2 年，然后由 PI 自行决定
对治疗有临床反应 (PR+CR) 的患者百分比（客观肿瘤消退）
施用细胞产品后 6 周和 12 周，然后每 3 个月 x3，然后每 6 个月 x 2 年，然后由 PI 自行决定

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：James C Yang, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年9月21日

初级完成 (估计的)

2027年6月29日

研究完成 (估计的)

2028年6月29日

研究注册日期

首次提交

2017年6月16日

首先提交符合 QC 标准的

2017年6月16日

首次发布 (实际的)

2017年6月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年5月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年5月28日

最后验证

2025年11月26日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 170113
  • 17-C-0113

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

.病历中记录的所有 IPD 将根据要求与校内调查人员共享。

IPD 共享时间框架

临床数据将在研究期间和无限期提供。

IPD 共享访问标准

临床数据将通过订阅 BTRIS 并在研究 PI 的许可下提供。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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