Administração de Linfócitos de Sangue Periférico Transduzidos com um Receptor de Células T Murino Reconhecendo a Variante G12V de RAS Mutante em Pacientes HLA-A*11:01

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Malignidade metastática mensurável irressecável expressando KRAS com mutação G12V, conforme avaliado por um dos seguintes métodos: RT-PCR em tecido tumoral, sequenciamento de DNA tumoral ou qualquer outro teste laboratorial certificado pela CLIA em tecido ressecado. Os pacientes que apresentam tumores que expressam NRAS e HRAS com mutação G12V também serão elegíveis, pois esses oncogenes compartilham homologia completa de aminoácidos com KRAS com mutação G12V para seus primeiros 80 aminoácidos N-terminais, abrangendo completamente o epítopo alvo.
• Os pacientes devem ser positivos para HLA-A*11:01, conforme confirmado pelo Departamento de Medicina de Transfusão do NIH.
• Confirmação do diagnóstico de câncer pelo Laboratório de Patologia do NCI.
• Os pacientes devem:

• receberam anteriormente terapia sistêmica padrão para seu câncer avançado e não responderam ou recorreram. Especificamente:

  • Para pacientes com câncer colorretal metastático, eles devem ter feito pelo menos dois regimes de quimioterapia sistêmica que incluem 5FU, leucovorina, bevacizumabe, oxaliplatina e irinotecano (ou agentes similares) ou ter contraindicações para receber esses medicamentos.
  • Pacientes com câncer de pâncreas devem ter recebido gencitabina, 5FU e oxaliplatina (ou agentes similares) ou ter contraindicações para receber esses medicamentos.
  • Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) devem ter recebido terapia direcionada apropriada, conforme indicado por anormalidades em ALK, EGFR ou expressão de PDL-1. Outros pacientes devem ter feito quimioterapia à base de platina.
  • Pacientes com câncer de ovário ou câncer de próstata devem ter tido quimioterapia de primeira linha aprovada

OU

• recusaram o tratamento padrão
• Pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais com menos de 1 cm de diâmetro e assintomáticos são elegíveis. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis ​​por 1 mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes

com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis.

• Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos.
• Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1
• Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por até quatro meses após o tratamento.
• As mulheres em idade fértil devem estar dispostas a fazer um teste de gravidez antes do início do tratamento devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento sobre o feto.
• Sorologia:
• Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.
• Hematologia:
• ANC maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
• WBC maior ou igual a 2500/mm^3
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 80.000/mm^3
• Hemoglobina > 8,0 g/dL

• Química:

  • ALT/AST sérica menor ou igual a 5,0 vezes LSN
  • Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor ou igual a 3,0 mg/dL.
• Os pacientes devem ter eGFR > 60 mL/m (com base na creatinina sérica e nomograma laboratorial) ou CrCl formal de 6-24h > 60 mL/m.
• Os pacientes devem ter concluído qualquer terapia sistêmica anterior e inscrição.

Observação: os pacientes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos ou radioterapia de campo limitado nas quatro semanas anteriores à inscrição, desde que as toxicidades relacionadas aos principais órgãos tenham se recuperado para menos ou igual ao grau 1.

• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto a assinar uma procuração duradoura.
• Os indivíduos devem ser co-inscritos no protocolo de colheita de células NCI-SB 03-C-0277 (Protocolos de colheita de células e preparação para cirurgia, ramo de terapia celular adotiva).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

- Irradiação pulmonar de grande volume.

Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou bebê.

• Terapia concomitante com esteroides sistêmicos.
• Infecções sistêmicas ativas que requerem tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica grave ativa ou não compensada.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Infecções oportunistas concomitantes (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave à ciclofosfamida, aldesleucina ou fludarabina.
• História de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos
• Para pacientes selecionados com histórico clínico que induza avaliação cardíaca: última FEVE conhecida menor ou igual a 45%.

• Para pacientes selecionados com histórico clínico que induz avaliação pulmonar: VEF1 conhecido menor ou igual a 50% ou DLCO menor que 60%.

  j) Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental