- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT03190941
Administration af perifere blodlymfocytter transduceret med en murin T-cellereceptor, der genkender G12V-varianten af muteret RAS hos HLA-A*11:01-patienter
Et fase I/II-studie med administration af perifere blodlymfocytter transduceret med en murin T-cellereceptor, der genkender G12V-varianten af muteret RAS i HLA-A*11:01-patienter
Baggrund:
En ny kræftbehandling involverer at tage hvide blodlegemer fra en person, dyrke dem i laboratoriet, genetisk modificere dem og derefter give dem tilbage til personen. Denne terapi kaldes genoverførsel ved hjælp af anti-KRAS G12V mTCR-celler.
Objektiv:
For at se, om anti-KRAS G12 V mTCR-celler er sikre og kan skrumpe tumorer.
Berettigelse:
Voksne på mindst 18 år med kræft, der har KRAS G12V-molekylet på overfladen af tumorer.
Design:
I en anden protokol vil deltagerne:
Bliv screenet
Få celler høstet og dyrket
Har leukaferese
I denne protokol vil deltagerne have nedenstående procedurer.
Deltagerne vil blive indlagt på hospitalet.
Over 5 dage vil deltagerne få 2 kemoterapimedicin som infusion via kateter i den øvre del af brystet.
Et par dage senere vil deltagerne få anti-KRAS G12V mTCR-cellerne via kateter.
I op til 3 dage får deltagerne et lægemiddel til at gøre cellerne aktive.
En dag efter at have fået cellerne, vil deltagerne få et lægemiddel til at øge deres antal hvide blodlegemer. Dette vil være et skud eller en injektion under huden.
Deltagerne vil komme sig på hospitalet i 1-2 uger. De skal have laboratorie- og blodprøver.
Deltagerne vil tage et antibiotikum i mindst 6 måneder.
Deltagerne vil have besøg med få måneders mellemrum i 2 år, og derefter som bestemt af deres læge.
Besøg vil vare 1-2 dage. De vil omfatte laboratorietests, billeddannelsesundersøgelser og fysisk undersøgelse. Nogle besøg kan omfatte leukaferese eller blodudtagning.
Deltagerne vil få opsamlet blod over flere år.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Baggrund:
- Vi genererede en HLA-A*11:01-begrænset murin T-cellereceptor (mTCR), der specifikt genkender den G12V-muterede variant af KRAS (og andre gener fra RAS-familien), udtrykt af mange humane kræftformer og konstruerede en enkelt retroviral vektor, der indeholder dets alfa- og beta-kæder, der giver genkendelse af dette antigen, når det transduceres til PBL.
- I co-kulturer med HLA-A*11:01+ målceller, der udtrykker dette muterede onkogen, lyserer mTCR-transducerede T-celler målceller og udskiller IFN-gamma med høj specificitet.
Mål:
Primære mål:
- Fase I: Bestem sikkerheden ved at administrere PBL transduceret med anti-KRAS G12V mTCR i samspil med præparativ lymfodepletion og højdosis interleukin-2 (IL-2; aldesleukin).
- Fase II: For at bestemme, om anti-KRAS G12V mTCR-transduceret PBL kan mediere regression af tumorer, der huser RAS G12V-mutationen.
Berettigelse:
Patienter skal være/have:
- Alder større end eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år
- HLA-A*11:01 positiv
- Metastatisk eller ikke-operabel RAS G12V-udtrykkende cancer, som er udviklet efter standardbehandling (hvis tilgængelig).
Patienter har muligvis ikke:
-Allergi eller overfølsomhed over for højdosis aldesleukin, cyclophosphamid eller fludarabin.
Design:
- Dette er et fase I/II, enkeltcenter studie af PBL transduceret med anti-KRAS G12V mTCR i HLA-A*11:01 positive patienter med fremskredne solide tumorer, der udtrykker G12V muteret RAS.
- PBMC opnået ved leukaferese vil blive dyrket i nærvær af anti-CD3 (OKT3) og aldesleukin for at stimulere T-cellevækst.
- Transduktion initieres ved eksponering af disse celler for retroviral vektorsupernatant indeholdende replikationsinkompetent virus, der koder for anti-KRAS G12V mTCR.
- Alle patienter vil modtage et ikke-myeloablativt, lymfo-depleterende præparativt regime af cyclophosphamid og fludarabin.
- På dag 0 vil patienter modtage deres PBL transduceret med anti-KRAS G12V mTCR og vil derefter begynde højdosis aldesleukin.
- En fuldstændig evaluering af læsioner vil blive udført ca. 6 uger (+/- 2 uger) efter behandlingen.
- Studiet vil blive udført ved hjælp af et fase I/II Simon minimax design, med to separate
kohorter for fase II-komponenten: kohorte 2a, patienter med RAS G12V pancreas
cancer, og kohorte 2b, patienter med RAS G12V non-pancreascancer.
-I alt 110 patienter kan være nødvendige; ca. 24 patienter i fase I-delen af undersøgelsen og 86 (41 plus et tilskud på op til 2 ikke-evaluerbare pr. fase II-kohorte) patienter i fase II-delen af undersøgelsen.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
- Telefonnummer: (866) 820-4505
- E-mail: irc@nih.gov
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- Rekruttering
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
- Telefonnummer: 866-820-4505
- E-mail: irc@nih.gov
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
- Målbar metatstatisk inoperabel malignitet, der udtrykker G12V-muteret KRAS som vurderet ved en af følgende metoder: RT-PCR på tumorvæv, tumor-DNA-sekventering eller enhver anden CLIA-certificeret laboratorietest på resekeret væv. Patienter, der har vist sig at have tumorer, der udtrykker G12V-muteret NRAS og HRAS, vil også være kvalificerede, da disse onkogener deler fuldstændig aminosyrehomologi med G12V-muteret KRAS for deres første 80 N-terminale aminosyrer, som fuldstændigt omfatter målepitopen.
- Patienter skal være HLA-A*11:01 positive som bekræftet af NIH Department of Transfusion Medicine.
- Bekræftelse af diagnosen kræft af Laboratory of Pathology af NCI.
- Patienter skal:
tidligere har modtaget standard systemisk behandling for deres fremskredne kræftsygdomme og har enten været non-responderende eller er gentaget. Specifikt:
- For patienter med metastatisk kolorektal cancer skal de have haft mindst to systemiske kemoterapiregimer, der inkluderer 5FU, leucovorin, bevacizumab, oxaliplatin og irinotecan (eller lignende midler) eller have kontraindikationer for at modtage disse lægemidler.
- Patienter med kræft i bugspytkirtlen skal have modtaget gemcitabin, 5FU og oxaliplatin (eller lignende midler), eller have kontraindikationer for at modtage disse lægemidler.
- Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) skal have haft passende målrettet behandling som angivet ved abnormiteter i ALK, EGFR eller ekspression af PDL-1. Andre patienter skal have haft platinbaseret kemoterapi.
- Patienter med kræft i æggestokkene eller prostatakræft skal have fået godkendt førstelinje-kemoterapi
ELLER
- har takket nej til standardbehandling
- Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, er berettigede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i 1 måned efter behandling, for at patienten er berettiget. Patienter
med kirurgisk resekeret hjernemetastaser er berettigede.
- Alder større end eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år.
- Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1
- Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i op til fire måneder efter behandling.
- Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at gennemgå en graviditetstest inden behandlingens start på grund af behandlingens potentielt farlige virkninger på fosteret.
- Serologi:
- Seronegativ for HIV-antistof. (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og kan derfor være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
- Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.
- Hæmatologi:
- ANC større end eller lig med 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
- WBC større end eller lig med 2500/mm^3
- Blodpladetal større end eller lig med 80.000/mm^3
- Hæmoglobin > 8,0 g/dL
Kemi:
- Serum ALT/AST mindre end eller lig med 5,0 gange ULN
- Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end eller lig med 3,0 mg/dL.
- Patienterne skal have enten en eGFR > 60 mL/m (baseret på serum-kreatinin og laboratorie-nomogram) eller en formel 6-24 timers CrCl > 60 mL/m.
- Patienter skal have gennemført enhver tidligere systemisk terapi og indskrivning.
Bemærk: Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske indgreb eller begrænset feltstrålebehandling inden for de fire uger før indskrivning, så længe relaterede større organtoksiciteter er restitueret til mindre end eller lig med grad 1.
- Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
- Er villig til at underskrive en holdbar fuldmagt.
- Forsøgspersoner skal co-registreres på NCI-SB cellehøst protokol 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
EXKLUSIONSKRITERIER:
- Stor volumen lungebestråling.
Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
- Samtidig systemisk steroidbehandling.
- Aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller enhver anden aktiv eller ukompenseret større medicinsk sygdom.
- Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
- Samtidige opportunistiske infektioner (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet).
- Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid, aldesleukin eller fludarabin.
- Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer
- For udvalgte patienter med en klinisk anamnese, der giver anledning til hjerteevaluering: sidst kendte LVEF mindre end eller lig med 45 %.
For udvalgte patienter med en klinisk anamnese, der foranlediger pulmonal evaluering: kendt FEV1 mindre end eller lig med 50 % eller DLCO mindre end 60 %.
j) Patienter, der modtager andre forsøgsmidler
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: 1/Fase I
Ikke-myeloablativ, lymfodepleterende præparativ kur af cyclophosphamid og fludarabin + eskalerende doser af anti-KRAS G12V mTCR PBL + højdosis aldesleukin
|
Dage -7 til -3: Fludarabin 25 mg/m2/dag IVPB dagligt over 30 minutter i 5 dage.
Dage -7 og -6: Cyclophosphamid 60 mg/kg/dag x 2 dage IV i 250 ml D5W infunderet samtidigt med mesna 15 mg/kg/dag over 1 time x 2 dage.
Aldesleukin 720.000 IE/kg IV (baseret på total kropsvægt) over 15 minutter ca. hver 8. time begyndende inden for 24 timer efter celleinfusion og fortsætter i op til 3 dage (maksimalt 9 doser).
Dag 0: Celler infunderes intravenøst på patientbehandlingsenheden i løbet af 20-30 minutter (2-4 dage efter den sidste dosis fludarabin).
|
Eksperimentel: 2/Fase II
Ikke-myeloablativ, lymfodepleterende præparativ kur af cyclophosphamid og fludarabin + MTD af anti-KRAS G12V mTCR PBL + højdosis aldesleukin
|
Dage -7 til -3: Fludarabin 25 mg/m2/dag IVPB dagligt over 30 minutter i 5 dage.
Dage -7 og -6: Cyclophosphamid 60 mg/kg/dag x 2 dage IV i 250 ml D5W infunderet samtidigt med mesna 15 mg/kg/dag over 1 time x 2 dage.
Aldesleukin 720.000 IE/kg IV (baseret på total kropsvægt) over 15 minutter ca. hver 8. time begyndende inden for 24 timer efter celleinfusion og fortsætter i op til 3 dage (maksimalt 9 doser).
Dag 0: Celler infunderes intravenøst på patientbehandlingsenheden i løbet af 20-30 minutter (2-4 dage efter den sidste dosis fludarabin).
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Hyppighed og sværhedsgrad af behandlingsrelaterede bivirkninger
Tidsramme: Fra tidspunktet for celleinfusion til to uger efter celleinfusion
|
Grad og type af toksicitet pr. dosisniveau; brøkdel af patienter, der oplever en DLT ved et givet dosisniveau, og antal og grad af hver type DLT
|
Fra tidspunktet for celleinfusion til to uger efter celleinfusion
|
Svarprocent
Tidsramme: 6 uger og 12 uger efter administration af celleproduktet, derefter hver 3. måned x3, derefter hver 6. måned x 2 år, derefter efter PI-skøn
|
Procentdel af patienter, der har et klinisk respons (PR+CR) på behandling (objektiv tumorregression)
|
6 uger og 12 uger efter administration af celleproduktet, derefter hver 3. måned x3, derefter hver 6. måned x 2 år, derefter efter PI-skøn
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: James C Yang, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Abrams SI, Khleif SN, Bergmann-Leitner ES, Kantor JA, Chung Y, Hamilton JM, Schlom J. Generation of stable CD4+ and CD8+ T cell lines from patients immunized with ras oncogene-derived peptides reflecting codon 12 mutations. Cell Immunol. 1997 Dec 15;182(2):137-51. doi: 10.1006/cimm.1997.1224.
- Davis JL, Theoret MR, Zheng Z, Lamers CH, Rosenberg SA, Morgan RA. Development of human anti-murine T-cell receptor antibodies in both responding and nonresponding patients enrolled in TCR gene therapy trials. Clin Cancer Res. 2010 Dec 1;16(23):5852-61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1280.
- Wang QJ, Yu Z, Griffith K, Hanada K, Restifo NP, Yang JC. Identification of T-cell Receptors Targeting KRAS-Mutated Human Tumors. Cancer Immunol Res. 2016 Mar;4(3):204-14. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0188. Epub 2015 Dec 23.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Gastrointestinale neoplasmer
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyclofosfamid
- Fludarabin
Andre undersøgelses-id-numre
- 170113
- 17-C-0113
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Mavekræft
-
Washington University School of MedicineNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)AfsluttetRoux-en-Y Gastric Bypass | Bariatrisk kirurgi | Vertikal ærmegatrektomi | Mavebånd | Bypass, GastricForenede Stater
-
Medtronic - MITGAfsluttet
-
DuomedAktiv, ikke rekrutterendeFedme | Gastrectomi | Roux-en-Y Gastric Bypass | Mini Gastric BypassBelgien
-
Olympus Corporation of the AmericasUnity Health TorontoAfsluttet
-
North Dakota State UniversityNational Institutes of Health (NIH)AfsluttetRoux en Y Gastric Bypass OperationForenede Stater
-
Rijnstate HospitalAfsluttetRoux-en-Y Gastric Bypass | Mavetømning | Bariatrisk kirurgiHolland
-
Wageningen UniversityRijnstate HospitalUkendtRoux-en-Y Gastric BypassHolland
-
North Dakota State UniversityNeuropsychiatric Research Institute, Fargo, North DakotaAfsluttetRoux en Y Gastric BypassForenede Stater
-
Rijnstate HospitalAfsluttet
-
North Dakota State UniversityNeuropsychiatric Research Institute, Fargo, North DakotaAfsluttetSleeve Gastrectomy | Roux en Y Gastric BypassForenede Stater
Kliniske forsøg med Fludarabin
-
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal...AfsluttetPsoriasis | Gigt, psoriasisForenede Stater
-
Nantes University HospitalCyceronRekruttering
-
Naoyuki G. Saito, M.D., Ph.D.Trukket tilbageAkut myeloid leukæmi | Myelodysplastiske syndromer | Kronisk myeloid leukæmi | Akut lymfatisk leukæmiForenede Stater
-
Emory UniversityAfsluttetSeglcellesygdom | KnoglemarvstransplantationForenede Stater
-
Massachusetts General HospitalAfsluttetMyelomatose | Hodgkins sygdom | Non Hodgkins lymfomForenede Stater
-
University Hospital, CaenCNRS, UMR ISTCT 6301, LDM-TEP Groupe, GIP Cyceron, Caen, FranceAfsluttetUbehandlet B-kronisk lymfatisk leukæmi eller diffus storcellet B-celle lymfompatienterFrankrig
-
University of Illinois at ChicagoAfsluttetAkut myeloid leukæmi | Polycytæmi Vera | Myelomatose | Myelofibrose | Akut leukæmi | Kronisk myelogen leukæmi | Aplastisk anæmi | Myeloproliferativ lidelse | Hodgkins sygdom | Ondartet lymfom | Lymfocytisk leukæmiForenede Stater
-
Zhujiang HospitalFirst Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University; Nanfang Hospital of... og andre samarbejdspartnereUkendtLeukæmi Tilbagefald | Kronisk graft-versus-vært-sygdom
-
German CLL Study GroupAfsluttetAnæmi | Kronisk lymfatisk leukæmiTyskland
-
NCIC Clinical Trials GroupAfsluttet