经颅交流电治疗振荡病 (tACS_EEG)

tDCS 已应用于一系列疾病，包括抑郁症、帕金森氏病 (PD)、痴呆症等，基于功能失调的大脑区域的概念：通过阳极或调节指定大脑区域的功能低下或功能亢进阴极 tDCS 已显示出临床症状改善的证据，尽管通常持续时间较短且研究结果往往不一致。 相反，tACS 很少应用于疾病患者，结果不一致。 然而，它应用于健康个体以促进睡眠和与睡眠相关的记忆形成和工作记忆已被证明是有效的。 然而，如果对刺激模式（连续与交替）缺乏共识，那么频率也是如此，尽管来自计算和动物研究的证据表明 tACS 在以应用刺激的频率引入网络方面非常有效， theta 在提高记忆任务中的认知表现方面显着有效。

是否针对特定的神经生理学特征定制了不同的范例，而不是针对潜在功能障碍的表型（即 将抑制性 tDCS 应用于给定疾病的功能亢进的皮层区域，反之亦然）可能导致更好和更持久的临床结果尚未确定。

因此，这项拟议的研究有两个基本问题：1) 是根据病理的振荡活动和相关的头皮分布对病理进行重新分类。 事实上，研究人员正在寻求的答案是研究人员是否可以识别出可能导致新诊断分类的明确神经生理学标记。 从转化的角度来看，问题是：2) 这些标记最终能否指导治疗选择？ 如果这些观点得到证实，研究人员希望将结果扩展到其他振荡病（即 精神分裂症或失眠）。

因此，该项目的目标分为两个阶段：第一阶段将定义各种疾病的神经生理学标记，克服传统的基于症状的病理分类。 在第二阶段，这些功能将转化为量身定制的非侵入性脑刺激 (NIBS) 方案。 事实上，专注于振荡节律功能障碍的 tACS 会引入特定的 EEG 频率，而不是 tDCS，它会低超极化不分青红皂白地广泛大脑区域。

在第一阶段，将根据其普遍的脑电图节律对更广泛的丘脑-皮质-节律失常 (TCD) 中的选定病症进行分类；此外，将获得对外部扰动的振荡大脑反应（根据 EEG-TMS 共同注册定义的响应 TMS 刺激的频带同步或去同步）。 随后将从脑电图中提取识别出的脑电图频率，以可视化头皮缺陷区域。 调查人员将确定：

• 通过基于傅里叶变换的功率谱分析，在静息、标准脑电图中普遍存在的脑电图节律；
• 更详细地了解大脑反应及其振荡反应，作为对随机、非夹带 TMS 刺激的反应以及 EEG 共注册，一种似乎引发状态依赖性大脑振荡反应的方法；具有类似神经生理学特征的病理学将被组合在一起，以便定义一个适当的、共同的刺激范例，独立于症状表型。

在第二阶段，调查人员将尝试根据先前定义的类别定制 tACS。 节律失调的头皮区域将有助于选择刺激部位，而刺激范式将根据静止时和扰动后的主要 EEG 波段建立 - 即经颅刺激将是低频 (4 Hz) 交替(tACS) 用于以快速节律的病理性增加为特征的疾病，反之亦然 (30 Hz)，以夹带有缺陷的脑电图带。 临床症状有望得到明显、持久的改善。

我们的预期结果是能够根据疾病神经生理学标记而不是临床症状建立适当且有效的 tACS 刺激范例。 鉴于 TCD 谱中包含大量病理，这种治疗选择可能成为一种有前途的非侵入性、具有成本效益的治疗选择，具有广泛的应用领域。

包括的病理是：

• PD：改变的丘脑-皮质环通过丘脑反映深核环中的 β 流行并回响到皮质。

• 神经性疼痛 (NP)：高 θ 波段功率 (7-8Hz) 增加的证据，尤其是在额叶和体感皮层。 丘脑皮质回路产生的低频活动导致皮质疼痛矩阵的长期病理平衡。

  2 - 方法

2.1. 刺激前 (T0)、刺激后 (T1) 和 4 周随访 (T2) 临床评估

• PD：UPDRS III，动态步态指数
• NP：神经性疼痛问卷 (NPQ)、疼痛 VAS、简短的 36 项健康调查表 (SF-36) 将记录根据个人临床状况决定的可能的治疗修改。

2.2. T0、T1 和 T2 神经心理学评估 所有患者组都将接受以下神经心理学测试。 将测量焦虑状态和特征并管理 BDI。

• 蒙特利尔认知评估 (MoCA)
• 状态-特质焦虑量表 (STAY) Y1 e Y2
• 贝克抑郁量表 (BDI) II
• Rey 听觉言语学习测试
• Rey-Osterrieth 复杂图形测试版本 I 和 III
• 修正泰勒检验
• 老年抑郁量表（简表）
• 西弗拉里奥
• 音位流畅性测试
• 爱丁堡惯用手测试
• 短期智力测验 (TIB)
• 霍普金斯语言学习测试修订版 (HVLTR)
• 试车测试

2.3. 信号分析 T0、T1 和 T2 静息脑电图分析。 脑电图将使用兼容 TMS 的脑电图放大器（BrainAmp 32MRplus，BrainProducts GmbH，慕尼黑，德国）和提供 30 个根据 10/20 系统定位的 Ag/AgCl 电极的盖子获取。 将使用基于 EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab) 的脚本在 Matlab (MathWorks, Natick, MA) 中处理数据， 以及为本研究创建的专用自制代码。 EEG 中的可见伪影将使用独立成分分析程序去除，EEG 将在 1 至 30 Hz 范围内进行带通滤波。脑电图数据将分为 2 s 的时期，快速傅立叶变换 (FFT) 将应用于非重叠时期，并跨时期平均。 根据功率谱密度，将评估 delta (1-4 Hz)、theta (4-7Hz)、alpha (8-12 Hz) 和 beta (13-30 Hz) 频率范围内的相对功率 (%)。

将应用单样本 z 检验将患者的地图与对照组（一组 20 名健康受试者）的总平均值进行比较。 因此，统计图定义了传感器，其中来自个体患者的相对功率在统计上与参考人群（对照组）的相对功率不同。

预刺激 (T0) EEG-TMS 联合配准 TMS 将使用双相脉冲配置（DuoMag，EMS，意大利）中的 Dymeg 执行，产生最大 1.5 T 的磁场。TMS 将通过图形传递 -八个焦点线圈在主要的初级运动区域 (M1) 上。 运动诱发电位 (MEP) 将从左/右大鱼际肌肉记录，Ag/AgCl 表面电极通过腹部肌腱蒙太奇固定在皮肤上。 刺激强度将设置为运动阈值强度的 110%。 将随机提供 100 个 TMS 单脉冲刺激，试验间隔在 8-15 秒之间。

将使用先前描述的相同磁共振兼容脑电图系统获取脑电图。 脑电图数据将使用时频程序进行分析，以表征 TMS 引起的振荡。 时频分析将使用连续 Morlet 小波变换进行，如上所述，它提供了主频带中相对功率的磁刺激后的时间过程。 每个主题的配置文件将从刺激后试验中取平均值并归一化为基线值。

2.4. TADCS 刺激范例 刺激将由电池驱动的外部刺激器（BrainStim，EMS，博洛尼亚，意大利）通过两个海绵电极（5x7cm）进行。 阳极电极将放置在与脑电图源分析得出的有缺陷的网络节点对应的头皮区域上。 阴极电极将放置在同侧乳突上。 将提供范围为 1 至 2mA 的正弦电流；刺激频率将从有缺陷的 EEG 波段得出——即如果低频振荡占优势，则刺激频率为 30 Hz；如果高频振荡占优势，则刺激频率为 4 赫兹。 根据共识声明，假刺激将作为随机噪声刺激 (RNS) 提供，电极位于与主动刺激相同的位置，假刺激将持续 30 分钟，并且每周连续 5 天重复两周，间隔为间隔2天。 将应用幅度为 1 至 2 mA 的随机噪声刺激 (RNS)。

2.5. 伦理委员会批准 该研究涉及对人类受试者的刺激，因此需要伦理委员会的批准。 研究人员获得了帕多瓦大学医院伦理委员会的伦理批准 (3507/15)。

2.6. 统计分析和研究能力 数据将使用描述性统计进行总结。 将为每个结果生成适当的 95% 置信区间 (CI)。

2.6.1. 第一阶段 将计算显示 EEG β 峰值 (FFT) 和 95% 二项式 CI 的 PD 患者比例。 将对 NP 显示 EEG θ 峰 (FFT) 的人执行相同的分析。

2.6.2. 第二阶段 2.6.2.1。 主要分析 将使用重复测量检验 (ANCOVA) 来评估 T0 和 T1 之间 UPDRS 分数和 NPQ 分数的差异。

2.6.2.2。 二次分析 将使用独立样本 t 检验对具有 β 峰值的 PD 和具有其他 EEG 峰值的 PD 进行治疗前和治疗后的横断面评估。 将执行相同的分析以评估具有 theta 峰值的 NP 受试者与具有其他 EEG 峰值的 NP 受试者之间在 T0 和 T1 处的差异。

可以使用方差分析 (ANOCOVA) 进行进一步分析，以解释这些预测因素：年龄、性别、T0 时的疾病严重程度、与其他频带的相互作用、真实和主动假 tACS 修改后的刺激前和刺激后治疗、药物。 可以使用重复测量模型。

2.6.3.信号分析

重复测量的方差分析 (ANOVA) 将应用于具有“时间”因素（T0、T1 和 T2）的相对功效；球形假设将使用 Mauchly 检验进行评估。 将在适当情况下应用针对非球形度的 Greenhouse-Geisser epsilon 调整。 将使用针对与 Bonferroni 方法的多重比较调整的事后配对样本双尾 t 检验。 统计显着性将设置为 p < 0.05，已更正。 将从 t 值计算相对功率的二维总平均 t 图，以检查显着性的地形分布。

2.6.4. 研究能力 为了计算项目的总样本量，研究人员将首先计算第二阶段的样本量。 给定第二阶段的样本量，将计算第一阶段的样本量，以考虑潜在的辍学率。

II 期样本量将研究两个不同的人群（PD、NP），因此不会对多重性进行校正。

患有 PD 和 NP 的人 15 的样本量达到 92% 的能力来检测配对差异的平均值（UPDRS 刺激前和刺激后评分差异）为 4.0，差异的估计标准偏差为 4.3 且具有显着性水平（alpha） 0.05 在患有 PD 显示 EEG beta (FFT) 的人中使用双侧配对 t 检验。 对于 NPQ 减少，将假设相同的假设，因此总共需要 30 个科目，每个类别 15 个。

第一阶段样本量 研究人员预计所有患有 PD 的人都有一个 beta 频率峰值，而那些患有 NP 的人将处于 theta 波段。 假定 theta 的预期比例为 100%，则 15 名 NP 患者的样本量产生 79.61%-100% 的单侧 97.5 二项式置信区间。 假定 β 的预期比例为 100%，则 15 名 PD 患者的样本量产生 79.61%-100% 的单侧 97.5 二项式置信区间。

总样本量 为了考虑到潜在的退出，研究人员将招募 20 名 NP 患者和 20 名 PD 患者，总样本量为 40 名患者。