Transcraniële wisselstroom voor oscillopathieën (tACS_EEG)

tDCS is toegepast op een spectrum van ziekten, waaronder depressie, de ziekte van Parkinson (PD), dementie en andere, op basis van het concept van disfunctionele hersengebieden: het moduleren van de hypo- of hyperfunctie van de aangegeven hersengebieden via anodale of kathodale tDCS heeft bewijs geleverd van klinische symptoomverbetering, hoewel over het algemeen van korte duur en vaak met tegenstrijdige resultaten tussen studies. Omgekeerd is tACS slechts zelden toegepast op mensen met een ziekte, met tegenstrijdige resultaten. De toepassing ervan op gezonde personen om slaap en slaapgerelateerde geheugenvorming en werkgeheugen te stimuleren, is echter effectief gebleken. Als consensus over stimulatiepatronen (continu versus alternerend) echter ontbreekt, geldt hetzelfde voor frequenties, hoewel bewijs uit computer- en dierstudies aantoont dat tACS zeer effectief is in het meeslepen van het netwerk op de frequentie van de toegepaste stimulatie, met theta merkbaar effectief bij het verbeteren van cognitieve prestaties bij geheugentaken.

Of het nu gaat om een ​​ander paradigma, afgestemd op specifieke neurofysiologische kenmerken, en niet op het fenotype van de onderliggende disfunctie (d.w.z. het toepassen van remmende tDCS op het hyperfunctionerende corticale gebied van een bepaalde ziekte of vice versa), zou kunnen leiden tot betere en langdurige klinische resultaten, is nog niet gedefinieerd.

Daarom heeft deze voorgestelde studie twee fundamentele vragen: 1) is een herindeling van pathologieën op basis van hun oscillerende activiteiten en gerelateerde hoofdhuidverdeling. Het antwoord dat de onderzoekers zoeken, is inderdaad of de onderzoekers duidelijke neurofysiologische markers konden identificeren die zouden kunnen leiden tot een nieuwe diagnostische classificatie. Vanuit een translationeel perspectief is de vraag: 2) zouden deze markers uiteindelijk therapeutische opties kunnen sturen? Als deze punten worden bewezen, verwachten de onderzoekers de resultaten uit te breiden naar andere oscillopathieën (d.w.z. schizofrenie of slapeloosheid).

Het doel van dit project is dus tweeledig: in een eerste fase zullen neurofysiologische markers van diverse ziekten worden gedefinieerd, waarbij de traditionele op symptomen gebaseerde classificatie van pathologieën wordt overwonnen. In de tweede fase zullen deze kenmerken worden vertaald in een op maat gemaakt protocol voor niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS). Inderdaad, gericht op disfuncties van oscillerende ritmes, zal tACS, dat specifieke EEG-frequenties meevoert, worden toegepast in plaats van tDCS, dat willekeurig uitgestrekte hersengebieden hypo-hyperpolariseert.

In de eerste fase zullen geselecteerde pathologieën uit het bredere spectrum van thalamo-corticale ritmestoornissen (TCD's) worden gecategoriseerd op basis van hun heersende EEG-ritme; daarnaast zal een oscillerende hersenrespons op externe verstoringen (synchronisatie of desynchronisatie van frequentiebanden als reactie op TMS-stimulatie zoals gedefinieerd door EEG-TMS co-registratie) worden verkregen. De geïdentificeerde EEG-frequentie zal vervolgens worden geëxtraheerd uit EEG om de defecte gebieden van de hoofdhuid te visualiseren. De onderzoekers zullen identificeren:

• het heersende EEG-ritme in een standaard EEG in rust door middel van vermogensspectraalanalyse, gebaseerd op Fourier-transformatie;
• een meer gedetailleerd inzicht in hersenreactiviteit en de oscillerende respons als reactie op willekeurige, niet-meeslepende TMS-stimulatie met EEG-coregistratie, een methode die een toestandsafhankelijke hersenoscillerende respons lijkt op te wekken; Pathologieën die zich presenteren met analoge neurofysiologische kenmerken zullen worden gegroepeerd om een ​​geschikt, gemeenschappelijk stimulatieparadigma te definiëren, onafhankelijk van het symptoomfenotype.

In de tweede fase zullen de onderzoekers proberen tACS op maat te maken op basis van de eerder gedefinieerde categorieën. Het hoofdhuidgebied van het disfunctionele ritme zal helpen bij de selectie van de stimulatieplaats, terwijl het stimulatieparadigma zal worden vastgesteld op basis van de heersende EEG-banden in rust en na verstoring - d.w.z. transcraniale stimulatie zal laagfrequent (4 Hz) afwisselend zijn (tACS) voor ziekten die worden gekenmerkt door een pathologische toename van snelle ritmes, en omgekeerd (30 Hz), om de defecte EEG-band mee te slepen. Er wordt een duidelijke, langdurige verbetering van de klinische symptomen verwacht.

Ons verwachte resultaat is dat we geschikte en effectieve tACS-stimulatieparadigma's kunnen opzetten op basis van neurofysiologische markers van de ziekte in plaats van op klinische symptomen. Gezien het grote aantal pathologieën in het TCD-spectrum, zou deze therapeutische optie een veelbelovende niet-invasieve, kosteneffectieve therapeutische optie kunnen worden met een breed toepassingsgebied.

Pathologieën die moeten worden opgenomen zijn:

• PD: gewijzigde thalamo-corticale lus die, via de thalamus, de bètaprevalentie in de diepe kernlus weerspiegelt en weerkaatst naar de cortex.

• Neuropathische pijn (NP): bewijs van verhoogd theta-bandvermogen (7-8 Hz), vooral over de frontale en somatosensorische cortex. Het genereren van laagfrequente activiteit door het thalamocorticale circuit resulteert in een langdurig pathologisch evenwicht in de corticale pijnmatrix.

  2 - Methoden

2.1. Pre- (T0), post-stimulatie (T1) en 4 weken follow-up (T2) klinische beoordeling

• PD: UPDRS III, dynamische gangindex
• NP: Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS voor pijn, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Mogelijke therapiewijzigingen gedicteerd door de klinische status van het individu zullen worden geregistreerd.

2.2. T0, T1 en T2 neuropsychologisch onderzoek Alle patiëntengroepen ondergaan de volgende reeks neuropsychologische tests. Angsttoestand en eigenschap worden gemeten en BDI toegediend.

• Montreal Cognitieve Beoordeling (MoCA)
• State-Trait Anxiety Inventory (STAY) Y1 en Y2
• Beck Depressie Inventarisatie (BDI) II
• Rey auditieve verbale leertest
• Rey-Osterrieth Complex Figuur Test versie I en III
• Gewijzigde Taylor-test
• Geriatrische depressieschaal (korte vorm)
• Cifrario
• Fonemische spreekvaardigheidstest
• Edinburgh handigheidstest
• Verkorte Intelligentie Test (TIB)
• Hopkins verbale leertoets herzien (HVLTR)
• Trailmaking-test

2.3. Signaalanalyse T0, T1 en T2 EEG-analyse in rust. EEG zal worden verkregen met behulp van een TMS-compatibele EEG-versterker (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, München, Duitsland) en een kap met 30 Ag/AgCl-elektroden gepositioneerd volgens een 10/20-systeem. De gegevens worden verwerkt in Matlab (MathWorks, Natick, MA) met scripts gebaseerd op EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), evenals een speciale zelfgemaakte code die voor dit onderzoek is gemaakt. Zichtbare artefacten in het EEG zullen worden verwijderd met behulp van een onafhankelijke componentanalyseprocedure en het EEG zal door een band worden gefilterd van 1 tot 30 Hz. EEG-gegevens zullen worden verdeeld in tijdperken van 2 s en een snelle Fourier-transformatie (FFT) zal worden toegepast op niet-overlappende tijdperken, en gemiddeld over tijdperken. Op basis van vermogensspectradichtheid zullen relatieve vermogens (%) in delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) en bèta (13-30 Hz) frequentiebereiken worden geëvalueerd.

Een one-sample z-test zal worden toegepast om de kaart van de patiënt te vergelijken met het grote gemiddelde van de controles (een groep van 20 gezonde proefpersonen). De statistische kaart definieert dus de sensoren waarin het relatieve vermogen van een individuele patiënt statistisch verschilt van dat van een referentiepopulatie (controlegroep).

Pre-stimulatie (T0) EEG-TMS co-registratie TMS wordt uitgevoerd met behulp van een Dymeg in bifasische pulsconfiguratie (DuoMag, EMS, Italië) die een maximaal magnetisch veld van 1,5 T genereert. TMS wordt afgegeven via een figuur-van- acht brandpuntsspoelen over het dominante primaire motorgebied (M1). Motor evoked potentials (MEP's) zullen worden geregistreerd vanaf de linker/rechter thenar-eminensspier met Ag/AgCl-oppervlakte-elektroden die op de huid zijn bevestigd met een buik-pees montage. Stimulusintensiteit wordt ingesteld op 110% van de intensiteit van de motordrempel. Er worden willekeurig 100 TMS-stimuli met één puls afgegeven, met een interpogingsinterval tussen 8-15 s.

EEG zal worden verkregen met behulp van hetzelfde magnetische resonantie-compatibele EEG-systeem dat eerder is beschreven. EEG-gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een tijd-frequentieprocedure om TMS-geïnduceerde oscillaties te karakteriseren. Tijd-frequentieanalyse zal worden uitgevoerd met continue Morlet wavelet-transformatie, die een tijdsverloop geeft na magnetische stimulatie van het relatieve vermogen in de hoofdfrequentiebanden, zoals hierboven beschreven. Profielen voor elk onderwerp worden gemiddeld uit de post-stimulusproeven en genormaliseerd naar de basislijnwaarde.

2.4. TADCS-stimulatieparadigma Stimulatie zal worden toegepast door een batterij-aangedreven externe stimulator (BrainStim, EMS, Bologna, Italië) via twee sponselektroden (5x7cm). De anodische elektrode wordt over het hoofdhuidgebied geplaatst dat overeenkomt met het defecte netwerkknooppunt, zoals afgeleid door EEG-bronanalyse. De kathodische elektrode wordt over het ipsilaterale mastoïd geplaatst. Er wordt een sinusvormige stroom geleverd, variërend van 1 tot 2mA; de stimulatiefrequentie zal worden afgeleid van de defecte EEG-band - d.w.z. als laagfrequente oscillaties de overhand hebben, zal de stimulatie op 30 Hz zijn; als hoogfrequente oscillaties de overhand hebben, zal de stimulatie op 4 Hz zijn. Sham-stimulatie zal, volgens consensusverklaring, worden toegediend als willekeurige ruisstimulatie (RNS) met elektroden op dezelfde plaatsen als actieve stimulatie en Sham-sessies duren 30 minuten en worden gedurende twee weken op 5 opeenvolgende dagen per week herhaald, gescheiden door een Tussenpoos van 2 dagen. Er wordt een willekeurige ruisstimulatie (RNS) met een amplitude van 1 tot 2 mA toegepast.

2.5. Goedkeuring door de ethische commissie De studie omvat stimulatie van menselijke proefpersonen en vereist als zodanig ethische goedkeuring. De onderzoekers verkregen ethische goedkeuring van de ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis, Padua (3507/15).

2.6. Statistische analyse en studiekracht Gegevens worden samengevat met behulp van beschrijvende statistiek. Voor elke uitkomst worden geschikte 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) geproduceerd.

2.6.1. Eerste fase Het percentage mensen met PD dat een EEG-bètapiek (FFT) en een binominale betrouwbaarheidsinterval van 95% vertoont, wordt berekend. Dezelfde analyse zal worden uitgevoerd voor mensen met NP die EEG theta peak (FFT) vertonen.

2.6.2. Tweede fase 2.6.2.1. Primaire analyses Een test met herhaalde metingen (ANCOVA) zal worden gebruikt om verschillen in UPDRS-score en NPQ-score tussen T0 en T1 te evalueren.

2.6.2.2. Secundaire analyses Cross-sectionele evaluatie bij voor- en nabehandeling tussen PD met bètapiek en PD met andere EEG-pieken zal worden uitgevoerd met behulp van de Independent Sample T-test. Dezelfde analyse zal worden uitgevoerd om de verschillen op T0 en T1 tussen NP-proefpersonen met theta-piek versus NP met andere EEG-pieken te evalueren.

Verdere analyses zouden kunnen worden uitgevoerd met behulp van variantieanalyse (ANOCOVA) om rekening te houden met deze voorspellers: leeftijd, geslacht, ernst van de ziekte op T0, interactie met andere frequentiebanden, pre- en poststimulatietherapie na echte en actieve nep-tACS-modificatie, medicijnen. Modellen met herhaalde metingen kunnen worden gebruikt.

2.6.3. Signaal analyse

Variantieanalyse (ANOVA) voor herhaalde metingen zal worden toegepast op het relatieve vermogen met de factor ''tijd'' (T0, T1 en T2); de aanname van sfericiteit zal worden beoordeeld met behulp van de test van Mauchly. Epsilon-aanpassingen van Greenhouse-Geisser voor niet-sfericiteit zullen waar nodig worden toegepast. Er zal een post hoc gepaarde steekproef tweezijdige t-toets worden gebruikt, aangepast voor meervoudige vergelijkingen met de Bonferroni-methode. Statistische significantie wordt vastgesteld op p < 0,05, gecorrigeerd. Tweedimensionale grote gemiddelde t-kaarten van het relatieve vermogen zullen worden berekend uit de t-waarden om de topografische verdeling van de significantie te controleren.

2.6.4. Studiekracht Om de totale steekproefomvang van het project te berekenen, berekenen de onderzoekers eerst de steekproefomvang voor fase II. Gezien de steekproefomvang voor fase II, zal de steekproefomvang voor fase I worden berekend rekening houdend met mogelijke uitvallers.

Fase II steekproefomvang Er zullen twee verschillende populaties worden onderzocht (PD, NP), dus er zal geen correctie voor multipliciteit worden uitgevoerd.

Mensen met PD en NP Een steekproefomvang van 15 bereikt een vermogen van 92% om een ​​gemiddelde van gepaarde verschillen (UPDRS pre- en poststimulatiescoreverschil) van 4,0 te detecteren met een geschatte standaarddeviatie van verschillen van 4,3 en met significantieniveau (alfa) van 0,05 met behulp van een tweezijdige gepaarde t-test bij mensen met PD die EEG-bèta (FFT) vertonen. Dezelfde aanname wordt aangenomen voor NPQ-verlaging, dus er zijn in totaal 30 proefpersonen vereist, 15 voor elke categorie.

Fase I steekproefomvang De onderzoekers verwachten dat alle mensen met PD een bèta-frequentiepiek hebben, terwijl degenen met NP zich in de theta-band zullen bevinden. Een steekproefomvang van 15 mensen met NP produceert een eenzijdig 97,5 binomiaal BI van 79,61%-100%, aangezien het verwachte aandeel van theta 100% is. Een steekproef van 15 mensen met de ziekte van Parkinson geeft een eenzijdig 97,5 binomiaal BI van 79,61%-100%, aangezien het verwachte aandeel bèta 100% is.

Totale steekproefomvang Om rekening te houden met mogelijke uitvallers zullen de onderzoekers 20 mensen met NP en 20 mensen met PD rekruteren, wat een totale steekproefomvang van 40 patiënten oplevert.