Przezczaszkowy prąd przemienny dla oscylopatii (tACS_EEG)

tDCS został zastosowany do spektrum chorób, w tym depresji, choroby Parkinsona (PD), demencji i innych, w oparciu o koncepcję dysfunkcyjnych obszarów mózgu: modulowanie hipo- lub hiper-funkcji wskazanych obszarów mózgu poprzez anodalne lub katodowy tDCS wykazał poprawę objawów klinicznych, chociaż ogólnie krótkotrwałą i często z niezgodnymi wynikami w badaniach. I odwrotnie, tACS był rzadko stosowany u osób z chorobą, z niezgodnymi wynikami. Wykazano jednak, że jego zastosowanie u zdrowych osób w celu zwiększenia snu i tworzenia pamięci związanej ze snem oraz pamięci roboczej jest skuteczne. Jeśli jednak brakuje konsensusu co do wzorców stymulacji (ciągła vs. naprzemienna), to samo dotyczy częstotliwości, chociaż dowody z obliczeń i badań na zwierzętach pokazują, że tACS jest bardzo skuteczny w porywaniu sieci z częstotliwością zastosowanej stymulacji, z theta zauważalnie skutecznie poprawia wydajność poznawczą w zadaniach pamięciowych.

Niezależnie od tego, czy inny paradygmat, dostosowany do specyficznych sygnatur neurofizjologicznych, a nie do fenotypu leżącej u podstaw dysfunkcji (tj. zastosowanie hamującego tDCS na nadczynny obszar korowy danej choroby lub odwrotnie), może prowadzić do lepszych i długotrwałych wyników klinicznych, nie jest jeszcze określony.

Dlatego proponowane badanie ma dwa fundamentalne pytania: 1) jest ponowną kategoryzacją patologii w oparciu o ich aktywność oscylacyjną i związaną z nią dystrybucję skóry głowy. Rzeczywiście, odpowiedzią, której szukają badacze, jest to, czy badacze mogliby zidentyfikować wyraźne markery neurofizjologiczne, które mogłyby prowadzić do nowej klasyfikacji diagnostycznej. Z perspektywy translacji pytanie brzmi: 2) czy te markery mogą ostatecznie kierować opcjami terapeutycznymi? Jeśli te punkty zostaną udowodnione, badacze spodziewają się rozszerzyć wyniki na inne oscylopatie (tj. schizofrenia czy bezsenność).

Cel tego projektu jest zatem dwuetapowy: pierwszy etap określi neurofizjologiczne markery różnych chorób, przezwyciężając tradycyjną klasyfikację patologii opartą na objawach. W drugim etapie cechy te zostaną przełożone na dostosowany protokół nieinwazyjnej stymulacji mózgu (NIBS). Rzeczywiście, skupiając się na dysfunkcjach rytmów oscylacyjnych, zastosowany zostanie tACS, który porywa określone częstotliwości EEG, zamiast tDCS, który hipohiperpolaryzuje bezkrytycznie rozległe obszary mózgu.

W pierwszym etapie wybrane patologie z szerszego spektrum arytmii wzgórzowo-korowych (TCD) zostaną skategoryzowane na podstawie dominującego rytmu EEG; ponadto uzyskana zostanie oscylacyjna odpowiedź mózgu na zakłócenia zewnętrzne (synchronizacja lub desynchronizacja pasm częstotliwości w odpowiedzi na stymulację TMS, jak zdefiniowano przez współrejestrację EEG-TMS). Zidentyfikowana częstotliwość EEG zostanie następnie wyodrębniona z EEG w celu wizualizacji uszkodzonych obszarów skóry głowy. Śledczy ustalą:

• dominujący rytm EEG w spoczynkowym, standardowym EEG za pomocą analizy spektralnej mocy, opartej na transformacie Fouriera;
• bardziej szczegółowy wgląd w reaktywność mózgu i jego odpowiedź oscylacyjną jako reakcję na losową, nieporywającą stymulację TMS z korejestracją EEG, metodą, która wydaje się wywoływać zależną od stanu odpowiedź oscylacyjną mózgu; Patologie prezentujące analogiczne sygnatury neurofizjologiczne zostaną zgrupowane razem w celu zdefiniowania odpowiedniego, wspólnego paradygmatu stymulacji, niezależnie od fenotypu objawów.

W drugim etapie śledczy podejmą próbę dopasowania tACS na podstawie wcześniej zdefiniowanych kategorii. W wyborze miejsca stymulacji będzie pomocny obszar głowy dysfunkcyjnego rytmu, natomiast paradygmat stymulacji zostanie ustalony na podstawie dominujących prążków EEG w spoczynku i po zaburzeniu – czyli stymulacja przezczaszkowa będzie naprzemiennie niską częstotliwością (4 Hz) (tACS) dla chorób charakteryzujących się patologicznym wzrostem szybkich rytmów i odwrotnie (30 Hz), w celu porywania wadliwego pasma EEG. Oczekuje się wyraźnej, długotrwałej poprawy objawów klinicznych.

Naszym oczekiwanym rezultatem jest stworzenie odpowiednich i skutecznych paradygmatów stymulacji tACS w oparciu o markery neurofizjologiczne choroby, a nie objawy kliniczne. Biorąc pod uwagę dużą liczbę patologii objętych spektrum TCD, ta opcja terapeutyczna może stać się obiecującą nieinwazyjną, opłacalną opcją terapeutyczną o szerokim zakresie zastosowań.

Patologie, które należy uwzględnić to:

• PD: zmieniona pętla wzgórzowo-korowa, która odzwierciedla, poprzez wzgórze, występowanie beta w głębokiej pętli jądra i odbija się echem w korze.

• Ból neuropatyczny (NP): dowód na zwiększoną moc pasma theta (7-8 Hz), szczególnie w korze czołowej i somatosensorycznej. Generowanie aktywności o niskiej częstotliwości przez obwód wzgórzowo-korowy skutkuje długoterminową patologiczną równowagą w macierzy bólu korowego.

  2 - Metody

2.1. Ocena kliniczna przed (T0), po stymulacji (T1) i po 4 tygodniach obserwacji (T2)

• PD: UPDRS III, dynamiczny wskaźnik chodu
• NP: Kwestionariusz bólu neuropatycznego (NPQ), VAS dla bólu, Krótka ankieta zdrowia składająca się z 36 pozycji (SF-36) Ewentualna modyfikacja terapii podyktowana stanem klinicznym danej osoby zostanie zarejestrowana.

2.2. Ocena neuropsychologiczna T0, T1 i T2 Wszystkie grupy pacjentów zostaną poddane następującej baterii testów neuropsychologicznych. Stan i cecha lęku będą mierzone i podawane BDI.

• Montrealska ocena poznawcza (MoCA)
• Inwentarz stanu i cechy lęku (STAY) Y1 i Y2
• Inwentarz Depresji Becka (BDI) II
• Rey słuchowy test uczenia się werbalnego
• Test figury złożonej Reya-Osterrietha wersja I i III
• Zmodyfikowany test Taylora
• Geriatryczna skala depresji (wersja skrócona)
• Cifrario
• Test płynności fonemicznej
• Test ręczności w Edynburgu
• Krótki test inteligencji (TIB)
• Skorygowany test uczenia się werbalnego Hopkinsa (HVLTR)
• Test tworzenia szlaku

2.3. Analiza sygnału Spoczynkowa analiza EEG T0, T1 i T2. EEG będzie pozyskiwane przy użyciu wzmacniacza EEG kompatybilnego z TMS (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, Monachium, Niemcy) i nasadki zawierającej 30 elektrod Ag/AgCl ustawionych zgodnie z systemem 10/20. Dane będą przetwarzane w środowisku Matlab (MathWorks, Natick, MA) przy użyciu skryptów opartych na EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), a także dedykowany kod domowej roboty stworzony na potrzeby tego badania. Widoczne artefakty w EEG zostaną usunięte przy użyciu niezależnej procedury analizy składowej, a EEG zostanie poddane filtracji pasmowo-przepustowej od 1 do 30 Hz. Dane EEG zostaną podzielone na okresy 2-sekundowe, a szybka transformata Fouriera (FFT) zostanie zastosowana do nienakładających się okresów i uśredniona dla okresów. W oparciu o gęstość widm mocy, zostaną ocenione względne moce (%) w zakresach częstotliwości delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) i beta (13-30 Hz).

Zostanie zastosowany test z dla jednej próbki w celu porównania mapy pacjenta z ogólną średnią kontroli (grupa 20 zdrowych osób). Zatem mapa statystyczna definiuje czujniki, w których względna moc od indywidualnego pacjenta różni się statystycznie od tej z populacji referencyjnej (grupy kontrolnej).

Wstępna stymulacja (T0) EEG-TMS korejestracja TMS zostanie przeprowadzona przy użyciu Dymeg w konfiguracji impulsu dwufazowego (DuoMag, EMS, Włochy), który generuje maksymalne pole magnetyczne o wartości 1,5 T. TMS zostanie dostarczony za pomocą figury-of- ośmioogniskowa cewka nad dominującym głównym obszarem motorycznym (M1). Motoryczne potencjały wywołane (MEP) będą rejestrowane z lewego/prawego mięśnia kłucia za pomocą elektrod powierzchniowych Ag/AgCl przymocowanych do skóry za pomocą mocowania ścięgna brzucha. Intensywność bodźca zostanie ustawiona na 110% progowej intensywności motorycznej. 100 pojedynczych bodźców impulsowych TMS zostanie dostarczonych losowo, z przerwą między próbami między 8-15 s.

EEG zostanie pobrane przy użyciu tego samego systemu EEG kompatybilnego z rezonansem magnetycznym, który został wcześniej opisany. Dane EEG zostaną przeanalizowane przy użyciu procedury czasowo-częstotliwościowej w celu scharakteryzowania oscylacji wywołanych przez TMS. Analiza czasowo-częstotliwościowa zostanie przeprowadzona z ciągłą transformatą falkową Morleta, która zapewnia przebieg czasowy po stymulacji magnetycznej względnej mocy w głównych pasmach częstotliwości, jak opisano powyżej. Profile dla każdego pacjenta zostaną uśrednione z prób po bodźcu i znormalizowane do wartości podstawowej.

2.4. Paradygmat stymulacji TADCS Stymulacja będzie aplikowana przez zewnętrzny stymulator zasilany bateryjnie (BrainStim, EMS, Bolonia, Włochy) za pomocą dwóch elektrod gąbkowych (5x7cm). Elektroda anodowa zostanie umieszczona nad obszarem skóry głowy odpowiadającym uszkodzonemu węzłowi sieci, co ustalono na podstawie analizy źródła EEG. Elektroda katodowa zostanie umieszczona nad wyrostkiem sutkowatym po tej samej stronie. Zostanie dostarczony prąd sinusoidalny w zakresie od 1 do 2 mA; częstotliwość stymulacji będzie pochodzić z wadliwego pasma EEG – tj. jeśli przeważają oscylacje o niskiej częstotliwości, stymulacja będzie miała częstotliwość 30 Hz; jeśli przeważają oscylacje o wysokiej częstotliwości, stymulacja będzie miała częstotliwość 4 Hz. Pozorowana stymulacja, zgodnie z konsensusem, będzie dostarczana jako losowa stymulacja szumem (RNS) z elektrodami umieszczonymi w tych samych miejscach co aktywna stymulacja, a pozorowane sesje będą trwały 30 minut i będą powtarzane przez dwa tygodnie przez 5 kolejnych dni w tygodniu, oddzielone 2 dni przerwy. Zostanie zastosowana losowa stymulacja szumów (RNS) o amplitudzie od 1 do 2 mA.

2.5. Zatwierdzenie Komisji Etycznej Badanie obejmuje stymulację ludzi i jako takie będzie wymagało zatwierdzenia etycznego. Badacze uzyskali aprobatę etyczną od Komisji Etyki Szpitala Uniwersyteckiego w Padwie (3507/15).

2.6. Analiza statystyczna i siła badania Dane zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Dla każdego wyniku zostaną utworzone odpowiednie 95% przedziały ufności (CI).

2.6.1. Pierwsza faza Obliczony zostanie odsetek osób z PD wykazujących szczyt beta EEG (FFT) i 95% dwumianowy CI. Ta sama analiza zostanie przeprowadzona dla osób z NP wykazujących szczyt EEG theta (FFT).

2.6.2. Druga faza 2.6.2.1. Podstawowe analizy Test powtarzanych pomiarów (ANCOVA) zostanie wykorzystany do oceny różnic w wyniku UPDRS i wyniku NPQ między T0 a T1.

2.6.2.2. Analizy wtórne Przekrojowa ocena przed i po leczeniu między PD z pikiem beta a PD z innymi pikami EEG zostanie przeprowadzona przy użyciu testu t niezależnej próbki. Ta sama analiza zostanie przeprowadzona w celu oceny różnic w T0 i T1 między osobnikami NP z pikiem theta w porównaniu z NP z innymi pikami EEG.

Dalsze analizy można przeprowadzić za pomocą analizy wariancji (ANOCOVA) w celu uwzględnienia tych predyktorów: wiek, płeć, nasilenie choroby w T0, interakcja z innymi pasmami częstotliwości, terapia przed i po stymulacji po rzeczywistej i aktywnej pozorowanej modyfikacji tACS, leki. Można zastosować modele z powtarzanymi pomiarami.

2.6.3. Analiza sygnału

Analiza wariancji (ANOVA) dla powtarzanych pomiarów zostanie zastosowana do względnej potęgi ze współczynnikiem „czas” (T0, T1 i T2); założenie o sferyczności zostanie ocenione za pomocą testu Mauchly'ego. W stosownych przypadkach zostaną zastosowane korekty epsilon Greenhouse-Geisser ze względu na niesferyczność. Zastosowany zostanie post-hoc sparowany test t z dwoma ogonami, dostosowany do wielokrotnych porównań z metodą Bonferroniego. Istotność statystyczna zostanie ustalona na poziomie p < 0,05, skorygowana. Na podstawie wartości t zostaną obliczone dwuwymiarowe mapy t średniej ogólnej potęgi względnej w celu sprawdzenia topograficznego rozkładu istotności.

2.6.4. Siła badania Aby obliczyć całkowitą wielkość próby projektu, badacze najpierw obliczą wielkość próby dla fazy II. Biorąc pod uwagę wielkość próby dla fazy II, wielkość próby dla fazy I zostanie obliczona z uwzględnieniem potencjalnych rezygnacji.

Wielkość próby fazy II Zbadane zostaną dwie różne populacje (PD, NP), dlatego nie zostanie przeprowadzona żadna korekta ze względu na krotność.

Osoby z PD i NP Próbka o wielkości 15 osiąga 92% mocy do wykrycia średniej sparowanych różnic (różnica wyniku UPDRS przed i po stymulacji) wynosząca 4,0 przy szacowanym odchyleniu standardowym różnic wynoszącym 4,3 i poziomie istotności (alfa) 0,05 przy użyciu dwustronnego sparowanego testu t u osób z PD wykazujących EEG beta (FFT). To samo założenie zostanie przyjęte dla spadku NPQ, stąd potrzebnych będzie łącznie 30 podmiotów, po 15 dla każdej kategorii.

Wielkość próby fazy I Badacze spodziewają się, że wszystkie osoby z PD będą miały szczyt częstotliwości beta, podczas gdy osoby z NP będą w paśmie theta. Wielkość próby 15 osób z NP daje jednostronny dwumianowy CI 97,5 wynoszący 79,61%-100%, biorąc pod uwagę, że oczekiwany odsetek theta wynosi 100%. Wielkość próby 15 osób z PD daje jednostronny dwumianowy CI 97,5 wynoszący 79,61%-100%, biorąc pod uwagę, że oczekiwany odsetek beta wynosi 100%.

Całkowita wielkość próby Aby uwzględnić potencjalne odpady, badacze zrekrutują 20 osób z NP i 20 osób z PD, co daje łączną wielkość próby 40 pacjentów.