Courant alternatif transcrânien pour les oscillopathies (tACS_EEG)

La tDCS a été appliquée à un éventail de maladies, y compris la dépression, la maladie de Parkinson (MP), la démence et d'autres, sur la base du concept de zones cérébrales dysfonctionnelles : moduler l'hypo- ou l'hyper-fonction des régions cérébrales indiquées via des zones anodiques ou la tDCS cathodique a montré des preuves d'amélioration des symptômes cliniques, bien que généralement de courte durée et souvent avec des résultats discordants entre les études. À l'inverse, la tACS n'a été que rarement appliquée aux personnes atteintes de la maladie, avec des résultats discordants. Son application à des individus en bonne santé pour stimuler le sommeil et la formation de la mémoire liée au sommeil et la mémoire de travail s'est cependant avérée efficace. Si le consensus sur les schémas de stimulation (continu ou alterné) fait cependant défaut, il en va de même pour les fréquences, bien que des preuves issues d'études informatiques et animales démontrent que le tACS est très efficace pour entraîner le réseau à la fréquence de la stimulation appliquée, avec thêta remarquablement efficace pour améliorer les performances cognitives dans les tâches de mémoire.

Qu'il s'agisse d'un paradigme différent, adapté à des signatures neurophysiologiques spécifiques, et non au phénotype du dysfonctionnement sous-jacent (i.e. l'application de la tDCS inhibitrice sur la zone corticale hyperfonctionnelle d'une maladie donnée ou vice-versa), pourrait conduire à des résultats cliniques meilleurs et durables n'est pas encore défini.

Par conséquent, cette étude proposée a deux questions fondamentales : 1) est une re-catégorisation des pathologies en fonction de leurs activités oscillatoires et de la distribution du cuir chevelu associée. En effet, la réponse recherchée par les chercheurs est de savoir si les chercheurs pourraient identifier des marqueurs neurophysiologiques clairs qui pourraient conduire à une nouvelle classification diagnostique. D'un point de vue translationnel, la question est : 2) ces marqueurs pourraient-ils éventuellement guider les options thérapeutiques ? Si ces points sont prouvés, les chercheurs espèrent étendre les résultats à d'autres oscillopathies (i.e. schizophrénie ou insomnie).

L'objectif de ce projet est donc en deux étapes : une première étape définira des marqueurs neurophysiologiques de diverses maladies, dépassant la classification traditionnelle des pathologies basée sur les symptômes. Dans la deuxième étape, ces caractéristiques seront traduites en un protocole personnalisé de stimulation cérébrale non invasive (NIBS). En effet, en se concentrant sur les dysfonctionnements des rythmes oscillatoires, le tACS, qui entraîne des fréquences EEG spécifiques, au lieu du tDCS, qui hypo-hyperpolarise indistinctement de vastes régions du cerveau, sera appliqué.

Dans un premier temps, des pathologies sélectionnées parmi le spectre plus large des troubles du rythme thalamo-corticaux (TCD) seront classées en fonction de leur rythme EEG prévalent ; de plus, la réponse oscillatoire du cerveau à une perturbation externe (synchronisation ou désynchronisation des bandes de fréquences en réponse à la stimulation TMS telle que définie par le co-enregistrement EEG-TMS) sera obtenue. La fréquence EEG identifiée sera ensuite extraite de l'EEG pour visualiser les zones défectueuses du cuir chevelu. Les enquêteurs identifieront :

• le rythme EEG dominant dans un EEG standard au repos au moyen d'une analyse spectrale de puissance, basée sur la transformée de Fourier ;
• un aperçu plus détaillé de la réactivité cérébrale et de sa réponse oscillatoire en réaction à une stimulation TMS aléatoire et non entraînante avec co-enregistrement EEG, une méthode qui semble provoquer une réponse oscillatoire cérébrale dépendante de l'état ; Les pathologies présentant des signatures neurophysiologiques analogues seront regroupées afin de définir un paradigme de stimulation commun et approprié, indépendamment du phénotype symptomatique.

Dans la deuxième étape, les enquêteurs tenteront d'adapter le tACS sur la base des catégories précédemment définies. La zone du cuir chevelu du rythme dysfonctionnel aidera à la sélection du site de stimulation, tandis que le paradigme de stimulation sera établi sur la base des bandes EEG dominantes au repos et après perturbation - c'est-à-dire que la stimulation transcrânienne sera à basse fréquence (4 Hz) alternée (tACS) pour les maladies caractérisées par une augmentation pathologique des rythmes rapides, et vice-versa (30 Hz), afin d'entraîner la bande EEG défectueuse. Une nette amélioration durable des symptômes cliniques est attendue.

Notre résultat attendu est de pouvoir mettre en place des paradigmes de stimulation tACS appropriés et efficaces basés sur des marqueurs neurophysiologiques de la maladie plutôt que sur des symptômes cliniques. Compte tenu du grand nombre de pathologies englobées dans le spectre TCD, cette option thérapeutique pourrait devenir une option thérapeutique prometteuse non invasive et rentable avec un large champ d'applications.

Les pathologies à inclure sont :

• PD : boucle thalamo-corticale altérée qui reflète, à travers le thalamus, la prévalence bêta dans la boucle des noyaux profonds et se répercute sur le cortex.

• Douleur neuropathique (NP) : preuve d'une augmentation de la puissance de la bande thêta élevée (7-8 Hz), en particulier sur le cortex frontal et somatosensoriel. La génération d'activité à basse fréquence par le circuit thalamocortical entraîne un équilibre pathologique à long terme dans la matrice corticale de la douleur.

  2 - Méthodes

2.1. Évaluation clinique pré-(T0), post-stimulation (T1) et suivi de 4 semaines (T2)

• PD : UPDRS III, indice de marche dynamique
• NP : Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS for pain, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Une éventuelle modification du traitement dictée par l'état clinique de la personne sera enregistrée.

2.2. Évaluation neuropsychologique T0, T1 et T2 Tous les groupes de patients subiront la batterie de tests neuropsychologiques suivants. L'état et le trait d'anxiété seront mesurés et le BDI administré.

• Évaluation cognitive de Montréal (MoCA)
• State-Trait Anxiety Inventory (STAY) Y1 et Y2
• Inventaire de dépression de Beck (BDI) II
• Test d'apprentissage verbal auditif Rey
• Test de figure complexe de Rey-Osterrieth versions I et III
• Test de Taylor modifié
• Échelle de dépression gériatrique (forme courte)
• Cifrario
• Test de fluidité phonémique
• Test d'impartialité d'Édimbourg
• Test d'intelligence abrégé (TIB)
• Test d'apprentissage verbal Hopkins révisé (HVLTR)
• Test de création de sentiers

2.3. Analyse du signal Analyse EEG au repos T0, T1 et T2. L'EEG sera acquis à l'aide d'un amplificateur EEG compatible TMS (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, Munich, Allemagne) et d'un capuchon fournissant 30 électrodes Ag/AgCl positionnées selon un système 10/20. Les données seront traitées dans Matlab (MathWorks, Natick, MA) à l'aide de scripts basés sur EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), ainsi qu'un code maison dédié créé pour cette étude. Les artefacts visibles dans l'EEG seront supprimés à l'aide d'une procédure d'analyse de composants indépendante et l'EEG sera filtré passe-bande de 1 à 30 Hz. Les données EEG seront divisées en époques de 2 s et une transformée de Fourier rapide (FFT) sera appliquée aux époques qui ne se chevauchent pas et moyennée sur les époques. Sur la base de la densité des spectres de puissance, les puissances relatives (%) dans les plages de fréquences delta (1-4 Hz), thêta (4-7 Hz), alpha (8-12 Hz) et bêta (13-30 Hz) seront évaluées.

Un test z à un échantillon sera appliqué pour comparer la carte du patient à la moyenne générale des témoins (un groupe de 20 sujets sains). Ainsi, la carte statistique définit les capteurs dans lesquels la puissance relative d'un patient individuel diffère statistiquement de celle d'une population de référence (groupe témoin).

Pré-stimulation (T0) Co-enregistrement EEG-TMS Le TMS sera effectué à l'aide d'un Dymeg en configuration d'impulsion biphasique (DuoMag, EMS, Italie) qui génère un champ magnétique maximal de 1,5 T. Le TMS sera délivré via une figure de- bobine à huit focales sur la zone motrice primaire dominante (M1). Les potentiels évoqués moteurs (MEP) seront enregistrés à partir du muscle de l'éminence thénar gauche/droite avec des électrodes de surface Ag/AgCl fixées à la peau avec un montage ventre-tendon. L'intensité du stimulus sera réglée à 110 % de l'intensité du seuil moteur. 100 stimuli à impulsion unique TMS seront délivrés au hasard, avec un intervalle entre les essais compris entre 8 et 15 s.

L'EEG sera acquis en utilisant le même système EEG compatible avec la résonance magnétique décrit précédemment. Les données EEG seront analysées à l'aide d'une procédure temps-fréquence pour caractériser les oscillations induites par le TMS. L'analyse temps-fréquence sera effectuée avec une transformée en ondelettes de Morlet continue, qui fournit une évolution dans le temps après la stimulation magnétique de la puissance relative dans les bandes de fréquences principales, comme décrit ci-dessus. Les profils de chaque sujet seront moyennés à partir des essais post-stimulus et normalisés à la valeur de référence.

2.4. Paradigme de stimulation TADCS La stimulation sera appliquée par un stimulateur externe alimenté par batterie (BrainStim, EMS, Bologne, Italie) via deux électrodes éponge (5x7cm). L'électrode anodique sera placée sur la zone du cuir chevelu correspondant au nœud de réseau défectueux tel que dérivé par l'analyse de la source EEG. L'électrode cathodique sera placée sur la mastoïde ipsilatérale. Un courant sinusoïdal, allant de 1 à 2mA sera délivré ; la fréquence de stimulation sera dérivée de la bande EEG défectueuse - c'est-à-dire que si les oscillations à basse fréquence prévalent, la stimulation sera à 30 Hz ; si des oscillations à haute fréquence prédominent, la stimulation sera à 4 Hz. La stimulation factice, selon la déclaration de consensus, sera délivrée sous forme de stimulation par bruit aléatoire (RNS) avec des électrodes situées aux mêmes sites que la stimulation active et les sessions factices dureront 30 minutes et répétées pendant deux semaines sur 5 jours consécutifs par semaine séparés par un Intervalle de 2 jours. Une stimulation par bruit aléatoire (RNS) d'une amplitude de 1 à 2 mA sera appliquée.

2.5. Approbation du comité d'éthique L'étude implique la stimulation de sujets humains et, en tant que telle, nécessitera une approbation éthique. Les enquêteurs ont obtenu l'approbation éthique du comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Padoue (3507/15).

2.6. Analyse statistique et puissance de l'étude Les données seront résumées à l'aide de statistiques descriptives. Des intervalles de confiance (IC) à 95 % appropriés pour chaque résultat seront produits.

2.6.1. Première phase La proportion de personnes atteintes de MP présentant un pic bêta EEG (FFT) et l'IC binomial à 95 % seront calculés. La même analyse sera effectuée pour les personnes atteintes de NP présentant un pic EEG thêta (FFT).

2.6.2. Deuxième phase 2.6.2.1. Analyses primaires Un test de mesures répétées (ANCOVA) sera utilisé pour évaluer les différences de score UPDRS et de score NPQ entre T0 et T1.

2.6.2.2. Analyses secondaires Une évaluation transversale avant et après le traitement entre PD avec pic bêta et PD avec d'autres pics EEG sera effectuée à l'aide du test t d'échantillon indépendant. La même analyse sera effectuée pour évaluer les différences à T0 et T1 entre les sujets NP avec pic thêta vs NP avec d'autres pics EEG.

D'autres analyses pourraient être effectuées à l'aide d'une analyse de variance (ANOCOVA) pour tenir compte de ces prédicteurs : âge, sexe, gravité de la maladie à T0, interaction avec d'autres bandes de fréquences, thérapie pré- et post-stimulation après modification réelle et active du tACS factice, médicaments. Des modèles de mesures répétées pourraient être utilisés.

2.6.3. Analyse des signaux

L'analyse de variance (ANOVA) pour les mesures répétées sera appliquée à la puissance relative avec le facteur ''temps'' (T0, T1 et T2); l'hypothèse de sphéricité sera évaluée à l'aide du test de Mauchly. Les ajustements Greenhouse-Geisser epsilon pour la non-sphéricité seront appliqués le cas échéant. Un test t bilatéral d'échantillon apparié post hoc ajusté pour des comparaisons multiples avec la méthode de Bonferroni sera utilisé. La signification statistique sera fixée à p < 0,05, corrigé. Des t-cartes bidimensionnelles de la moyenne générale de la puissance relative seront calculées à partir des valeurs t pour vérifier la distribution topographique de la signification.

2.6.4. Puissance de l'étude Pour calculer la taille totale de l'échantillon du projet, les enquêteurs calculeront d'abord la taille de l'échantillon pour la phase II. Compte tenu de la taille de l'échantillon pour la phase II, la taille de l'échantillon pour la phase I sera calculée en tenant compte des abandons potentiels.

Taille de l'échantillon de la phase II Deux populations différentes seront étudiées (PD, NP), par conséquent aucune correction pour la multiplicité ne sera effectuée.

Personnes atteintes de MP et de NP Une taille d'échantillon de 15 atteint une puissance de 92 % pour détecter une moyenne des différences appariées (différence de score UPDRS avant et après stimulation) de 4,0 avec un écart type estimé des différences de 4,3 et avec un niveau de signification (alpha) de 0,05 à l'aide d'un test t apparié bilatéral chez les personnes atteintes de MP affichant l'EEG bêta (FFT). La même hypothèse sera prise pour la diminution du NPQ, donc un total de 30 sujets sera nécessaire, 15 pour chaque catégorie.

Taille de l'échantillon de phase I Les enquêteurs s'attendent à ce que toutes les personnes atteintes de MP aient un pic de fréquence bêta, tandis que celles atteintes de NP seront dans la bande thêta. Un échantillon de 15 personnes atteintes de NP produit un IC binomial unilatéral de 97,5 de 79,61 % à 100 % étant donné que la proportion attendue de thêta est de 100 %. Un échantillon de 15 personnes atteintes de MP produit un IC binomial unilatéral de 97,5 de 79,61 % à 100 % étant donné que la proportion attendue de bêta est de 100 %.

Taille totale de l'échantillon Afin de tenir compte des abandons potentiels, les enquêteurs recruteront 20 personnes atteintes de NP et 20 personnes atteintes de MP, ce qui donne une taille d'échantillon totale de 40 patients.