Transkraniel vekselstrøm for oscillopatier (tACS_EEG)

tDCS er blevet anvendt på et spektrum af sygdomme, herunder depression, Parkinsons sygdom (PD), demens og andre, på baggrund af konceptet om dysfunktionelle hjerneområder: modulering af hypo- eller hyper-funktionen af ​​de angivne hjerneregioner via anodale eller katodisk tDCS har vist tegn på klinisk symptomforbedring, selvom den generelt er kortvarig og ofte med uoverensstemmende resultater blandt studier. Omvendt er tACS kun sjældent blevet anvendt på mennesker med sygdom, med uoverensstemmende resultater. Dets anvendelse på raske individer for at booste søvn og søvnrelateret hukommelsesdannelse og arbejdshukommelse har dog vist sig at være effektiv. Hvis der imidlertid mangler konsensus om stimuleringsmønstre (kontinuerlig vs. vekslende), gælder det samme for frekvenser, selvom beviser fra beregnings- og dyreforsøg viser, at tACS er meget effektiv til at medtvinge netværket ved frekvensen af ​​den anvendte stimulation, med theta mærkbart effektiv til at forbedre kognitive præstationer i hukommelsesopgaver.

Om et andet paradigme, skræddersyet til specifikke neurofysiologiske signaturer, og ikke til fænotypen af ​​den underliggende dysfunktion (dvs. anvendelse af hæmmende tDCS på det hyperfungerende kortikale område af en given sygdom eller omvendt), kan føre til bedre og langvarige kliniske resultater er endnu ikke defineret.

Derfor har denne foreslåede undersøgelse to grundlæggende spørgsmål: 1) er en re-kategorisering af patologier baseret på deres oscillerende aktiviteter og relaterede hovedbundsfordeling. Faktisk er det svar, efterforskerne søger, om efterforskerne kunne identificere klare neurofysiologiske markører, der kunne føre til en ny diagnostisk klassifikation. Fra et translationelt perspektiv er spørgsmålet: 2) kunne disse markører i sidste ende vejlede terapeutiske muligheder? Hvis disse punkter bevises, forventer efterforskerne at udvide resultaterne til andre oscillopatier (dvs. skizofreni eller søvnløshed).

Målet med dette projekt er således to-trins: en første fase vil definere neurofysiologiske markører for forskellige sygdomme, der overvinder den traditionelle symptom-baserede klassificering af patologier. I anden fase vil disse funktioner blive oversat til en skræddersyet ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS) protokol. Faktisk vil fokus på oscillerende rytme-dysfunktioner, tACS, der inddrager specifikke EEG-frekvenser, i stedet for tDCS, som hypo-hyperpolariserer vilkårligt store hjerneområder, blive anvendt.

I den første fase vil udvalgte patologier blandt det bredere spektrum af thalamo-kortikale-dysrytmier (TCD'er) blive kategoriseret på basis af deres udbredte EEG-rytme; desuden vil der blive opnået oscillerende hjernerespons på ekstern forstyrrelse (frekvensbåndsynkronisering eller desynkronisering som respons på TMS-stimulering som defineret ved EEG-TMS-samregistrering). Den identificerede EEG-frekvens vil efterfølgende blive ekstraheret fra EEG for at visualisere defekte områder i hovedbunden. Efterforskerne vil identificere:

• den fremherskende EEG-rytme i et hvilende, standard-EEG ved hjælp af effektspektralanalyse, baseret på Fourier-transformation;
• en mere detaljeret indsigt i hjernereaktivitet og dens oscillerende respons som en reaktion på tilfældig, ikke-medbringende TMS-stimulering med EEG co-registrering, en metode, der ser ud til at fremkalde tilstandsafhængig hjerneoscillerende respons; Patologier med analoge neurofysiologiske signaturer vil blive grupperet sammen for at definere et passende, fælles stimulationsparadigme, uafhængigt af symptomfænotype.

I anden fase vil efterforskerne forsøge at skræddersy tACS på basis af de tidligere definerede kategorier. Hovedbundsområdet af den dysfunktionelle rytme vil hjælpe med valget af stimulationsstedet, hvorimod stimulationsparadigmet vil blive etableret på basis af de fremherskende EEG-bånd i hvile og efter forstyrrelse - dvs. transkraniel stimulation vil være lavfrekvent (4 Hz) alternerende (tACS) for sygdomme karakteriseret ved en patologisk stigning i hurtige rytmer og omvendt (30 Hz), for at medtvinge det defekte EEG-bånd. En klar, langvarig forbedring af kliniske symptomer forventes.

Vores forventede resultat er at være i stand til at opsætte passende og effektive tACS-stimuleringsparadigmer baseret på sygdomsneurofysiologiske markører snarere end på kliniske symptomer. I betragtning af det store antal patologier, der er omfattet af TCD-spektret, kan denne terapeutiske mulighed blive en lovende ikke-invasiv, omkostningseffektiv terapeutisk mulighed med et bredt anvendelsesområde.

Patologier, der skal inkluderes, er:

• PD: ændret thalamo-kortikal loop, der gennem thalamus reflekterer beta-prævalensen i den dybe kerneløkke og giver genlyd til cortex.

• Neuropatisk smerte (NP): tegn på øget høj theta-båndstyrke (7-8Hz), især over frontal og somatosensorisk cortex. Frembringelsen af ​​lavfrekvent aktivitet af det thalamokortikale kredsløb resulterer i en langsigtet patologisk ligevægt i den kortikale smertematrix.

  2 - Metoder

2.1. Præ- (T0), post-stimulering (T1) og 4 ugers opfølgning (T2) klinisk vurdering

• PD: UPDRS III, Dynamic Gait Index
• NP: Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS for smerte, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Mulig terapimodifikation dikteret af individets kliniske status vil blive registreret.

2.2. T0, T1 og T2 neuropsykologisk vurdering Alle patientgrupper vil gennemgå følgende neuropsykologiske testbatteri. Angsttilstand og træk vil blive målt og BDI administreret.

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Statstræk Angst Inventar (OPHOLD) Y1 e Y2
• Beck Depression Inventory (BDI) II
• Rey Auditiv Verbal Indlæringstest
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test version I og III
• Modificeret Taylor-test
• Geriatrisk depression skala (kort form)
• Cifrario
• Fonemisk flydende test
• Edinburgh håndhedstest
• Short-form Intelligence Test (TIB)
• Hopkins Verbal læringstest revideret (HVLTR)
• Test til at lave spor

2.3. Signalanalyse T0, T1 og T2 hvile EEG analyse. EEG vil blive erhvervet ved hjælp af en TMS-kompatibel EEG-forstærker (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, München, Tyskland) og en hætte, der giver 30 Ag/AgCl-elektroder placeret i henhold til et 10/20-system. Data vil blive behandlet i Matlab (MathWorks, Natick, MA) ved hjælp af scripts baseret på EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), samt en dedikeret hjemmelavet kode oprettet til denne undersøgelse. Synlige artefakter i EEG vil blive fjernet ved hjælp af en uafhængig komponentanalyseprocedure, og EEG vil blive båndpasfiltreret fra 1 til 30 Hz. EEG-data vil blive opdelt i epoker på 2 s, og en hurtig Fourier-transformation (FFT) vil blive anvendt på ikke-overlappende epoker, og gennemsnittet på tværs af epoker. Baseret på effektspektretæthed vil relative kræfter (%) i delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) og beta (13-30 Hz) frekvensområder blive evalueret.

En z-test med én prøve vil blive anvendt for at sammenligne kortet over patienten med det store gennemsnit af kontrollerne (en gruppe på 20 raske forsøgspersoner). Det statistiske kort definerer således de sensorer, hvor relativ effekt fra en individuel patient adskiller sig statistisk fra en referencepopulation (kontrolgruppe).

Præ-stimulering (T0) EEG-TMS-samregistrering TMS vil blive udført ved hjælp af en Dymeg i bifasisk pulskonfiguration (DuoMag, EMS, Italien), som genererer et maksimalt magnetfelt på 1,5 T. TMS vil blive leveret gennem en figur-af- otte brændvidde over det dominerende primære motorområde (M1). Motor-fremkaldte potentialer (MEP'er) vil blive optaget fra venstre/højre derefter eminensmuskel med Ag/AgCl-overfladeelektroder fastgjort til huden med en mave-sene-montage. Stimulusintensiteten indstilles til 110 % af motorens tærskelintensitet. 100 TMS-enkeltpulsstimuli vil blive leveret tilfældigt med inter-forsøgsinterval mellem 8-15 s.

EEG vil blive erhvervet ved hjælp af det samme magnetiske resonans-kompatible EEG-system, som tidligere er beskrevet. EEG-data vil blive analyseret ved hjælp af en tids-frekvensprocedure for at karakterisere TMS-inducerede svingninger. Tids-frekvensanalyse vil blive udført med kontinuerlig Morlet wavelet transformation, som giver et tidsforløb efter magnetisk stimulering af den relative effekt i hovedfrekvensbåndene, som beskrevet ovenfor. Profiler for hvert individ vil blive beregnet som gennemsnit fra post-stimulus-forsøgene og normaliseret til basislinjeværdien.

2.4. TADCS-stimuleringsparadigme Stimulering vil blive anvendt af en batteridrevet ekstern stimulator (BrainStim, EMS, Bologna, Italien) via to svampeelektroder (5x7cm). Den anodale elektrode vil blive placeret over hovedbundens område svarende til den defekte netværksknude som afledt af EEG-kildeanalyse. Katodeelektroden vil blive placeret over den ipsilaterale mastoid. En sinusformet strøm, der spænder fra 1 til 2mA, vil blive leveret; stimuleringsfrekvensen vil blive afledt af det defekte EEG-bånd - dvs. hvis lavfrekvente svingninger hersker, vil stimulationen være ved 30 Hz; hvis højfrekvente svingninger er fremherskende, vil stimulationen være ved 4 Hz. Sham-stimulering vil ifølge konsensuserklæring blive leveret som tilfældig støjstimulering (RNS) med elektroder placeret på samme steder som aktiv stimulering, og Sham-sessioner vil vare 30 minutter og gentages i to uger på 5 på hinanden følgende dage om ugen adskilt af en 2 dages interval. En tilfældig støjstimulering (RNS) med en amplitude på 1 til 2 mA vil blive anvendt.

2.5. Godkendelse af etisk udvalg Undersøgelsen involverer stimulering af mennesker og vil som sådan kræve etisk godkendelse. Efterforskerne opnåede etisk godkendelse fra den etiske komité på universitetshospitalet, Padova (3507/15).

2.6. Statistisk analyse og studiekraft Data vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Der vil blive produceret passende 95 % konfidensintervaller (CI'er) for hvert resultat.

2.6.1. Første fase Andelen af ​​mennesker med PD, der viser EEG beta-peak (FFT) og 95 % binomial CI, vil blive beregnet. Den samme analyse vil blive udført for personer med NP, der viser EEG theta peak (FFT).

2.6.2. Anden fase 2.6.2.1. Primære analyser En test med gentaget mål (ANCOVA) vil blive brugt til at evaluere forskelle i UPDRS-score og NPQ-score mellem T0 og T1.

2.6.2.2. Sekundære analyser Tværsnitsevaluering ved før- og efterbehandling mellem PD med beta-peak og PD med andre EEG-toppe vil blive kørt ved hjælp af den uafhængige prøve t-test. Samme analyse vil blive udført for at evaluere forskelle ved T0 og T1 mellem NP-personer med theta Peak vs NP med andre EEG-toppe.

Yderligere analyser kunne udføres ved brug af variansanalyse (ANOCOVA) for at tage højde for disse prædiktorer: alder, køn, sygdoms sværhedsgrad ved T0, interaktion med andre frekvensbånd, præ- og post-stimuleringsterapi efter reel og aktiv sham-tACS-modifikation, lægemidler. Modeller med gentagne foranstaltninger kunne bruges.

2.6.3. Signalanalyse

Variansanalyse (ANOVA) for gentagne mål vil blive anvendt på den relative potens med faktoren ''tid'' (T0, T1 og T2); sfæricitetsantagelsen vil blive vurderet ved hjælp af Mauchlys test. Drivhus-Geisser epsilon-justeringer for ikke-sfæriskhed vil blive anvendt, hvor det er relevant. En post-hoc parret prøve med to hale t-test justeret for flere sammenligninger med Bonferroni-metoden vil blive brugt. Statistisk signifikans vil blive sat til p < 0,05, korrigeret. To-dimensionelle grand middel t-maps af den relative potens vil blive beregnet ud fra t-værdierne for at kontrollere den topografiske fordeling af betydningen.

2.6.4. Studiekraft For at beregne den samlede stikprøvestørrelse af projektet vil efterforskerne først beregne stikprøvestørrelsen for fase II. Givet stikprøvestørrelse for fase II, vil stikprøvestørrelse for fase I blive beregnet under hensyntagen til potentielle frafald.

Fase II prøvestørrelse To forskellige populationer vil blive undersøgt (PD, NP), og derfor vil der ikke blive udført korrektion for multiplicitet.

Personer med PD og NP En stikprøvestørrelse på 15 opnår 92 % kraft til at detektere et gennemsnit af parrede forskelle (UPDRS præ- og post-stimuleringsscoreforskel) på 4,0 med en estimeret standardafvigelse af forskelle på 4,3 og med signifikansniveau (alfa) på 0,05 ved hjælp af en tosidet parret t-test hos personer med PD, der viser EEG beta (FFT). Den samme antagelse vil blive antaget for NPQ-fald, og derfor kræves der i alt 30 forsøgspersoner, 15 for hver kategori.

Fase I prøvestørrelse Forskerne forventer, at alle mennesker med PD har en beta-frekvenstop, mens dem med NP vil være i theta-båndet. En prøvestørrelse på 15 personer med NP producerer en ensidet 97,5 binomial CI på 79,61%-100% givet, at den forventede andel af theta er 100%. En stikprøvestørrelse på 15 personer med PD producerer en ensidet 97,5 binomial CI på 79,61%-100% givet, at den forventede andel af beta er 100%.

Samlet stikprøvestørrelse For at tage højde for potentielle drop-outs vil efterforskerne rekruttere 20 personer med NP og 20 personer med PD, hvilket giver en samlet stikprøvestørrelse på 40 patienter.