Transkraniell vekselstrøm for oscillopatier (tACS_EEG)

tDCS har blitt brukt på et spekter av sykdommer, inkludert depresjon, Parkinsons sykdom (PD), demens og andre, på grunnlag av konseptet med dysfunksjonelle hjerneområder: modulering av hypo- eller hyperfunksjonen til de angitte hjerneregionene via anodal eller katodisk tDCS har vist bevis på klinisk symptomforbedring, men generelt kortvarig og ofte med uoverensstemmende resultater blant studier. Omvendt har tACS bare sjelden blitt brukt på mennesker med sykdom, med uoverensstemmende resultater. Dens anvendelse på friske individer for å øke søvn og søvnrelatert minnedannelse og arbeidsminne har imidlertid vist seg å være effektiv. Hvis konsensus om stimuleringsmønstre (kontinuerlig vs. vekslende) imidlertid mangler, gjelder det samme for frekvenser, selv om bevis fra beregnings- og dyrestudier viser at tACS er veldig effektivt til å innlede nettverket med frekvensen til den påførte stimuleringen, med theta merkbart effektiv til å forbedre kognitive prestasjoner i minneoppgaver.

Enten et annet paradigme, skreddersydd til spesifikke nevrofysiologiske signaturer, og ikke til fenotypen til den underliggende dysfunksjonen (dvs. bruk av hemmende tDCS på det hyperfungerende kortikale området ved en gitt sykdom eller omvendt), kan føre til bedre og langvarige kliniske resultater er ennå ikke definert.

Derfor har denne foreslåtte studien to grunnleggende spørsmål: 1) er en re-kategorisering av patologier basert på deres oscillerende aktiviteter og relatert hodebunnsfordeling. Faktisk er svaret etterforskerne søker om etterforskerne kunne identifisere klare nevrofysiologiske markører som kan føre til en ny diagnostisk klassifisering. Fra et translasjonsperspektiv er spørsmålet: 2) kan disse markørene til slutt veilede terapeutiske alternativer? Hvis disse punktene blir bevist, forventer etterforskerne å utvide resultatene til andre oscillopatier (dvs. schizofreni eller søvnløshet).

Målet med dette prosjektet er derfor to-trinns: en første fase vil definere nevrofysiologiske markører for ulike sykdommer, og overvinne den tradisjonelle symptombaserte klassifiseringen av patologier. I den andre fasen vil disse funksjonene bli oversatt til en skreddersydd protokoll for ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS). Faktisk vil fokus på oscillerende rytmedysfunksjoner, tACS, som trekker inn spesifikke EEG-frekvenser, i stedet for tDCS, som hypo-hyperpolariserer vilkårlig store hjerneregioner, bli brukt.

I den første fasen vil utvalgte patologier blant det bredere spekteret av thalamo-kortikale-dysrytmier (TCDs) bli kategorisert på grunnlag av deres utbredte EEG-rytme; i tillegg vil oscillerende hjernerespons på ekstern forstyrrelse (frekvensbåndsynkronisering eller desynkronisering som respons på TMS-stimulering som definert av EEG-TMS-samregistrering) oppnås. Den identifiserte EEG-frekvensen vil deretter bli ekstrahert fra EEG for å visualisere hodebunnsdefekte områder. Etterforskerne vil identifisere:

• den rådende EEG-rytmen i et hvilende, standard EEG ved hjelp av kraftspektralanalyse, basert på Fourier-transformasjon;
• en mer detaljert innsikt i hjernereaktivitet og dens oscillerende respons som en reaksjon på tilfeldig, ikke-medbringende TMS-stimulering med EEG-koregistrering, en metode som ser ut til å fremkalle tilstandsavhengig hjerneoscillerende respons; Patologier med analoge nevrofysiologiske signaturer vil bli gruppert sammen for å definere et passende, felles stimuleringsparadigme, uavhengig av symptomfenotype.

I den andre fasen vil etterforskerne forsøke å skreddersy tACS på grunnlag av de tidligere definerte kategoriene. Skalpområdet til den dysfunksjonelle rytmen vil hjelpe til med valg av stimuleringssted, mens stimuleringsparadigmet vil bli etablert på grunnlag av de rådende EEG-båndene i hvile og etter forstyrrelse - dvs. transkraniell stimulering vil være lavfrekvent (4 Hz) alternerende (tACS) for sykdommer karakterisert ved en patologisk økning av raske rytmer, og omvendt (30 Hz), for å medføre det defekte EEG-båndet. En klar, langvarig bedring av kliniske symptomer forventes.

Vårt forventede resultat er å kunne sette opp passende og effektive tACS-stimuleringsparadigmer basert på sykdomsnevrofysiologiske markører i stedet for på kliniske symptomer. Gitt det store antallet patologier som er omfattet av TCD-spekteret, kan dette terapeutiske alternativet bli et lovende ikke-invasivt, kostnadseffektivt terapeutisk alternativ med et bredt bruksområde.

Patologier som skal inkluderes er:

• PD: endret thalamo-kortikal løkke som gjenspeiler, gjennom thalamus, beta-prevalensen i den dype kjerneløkken og gir gjenklang til cortex.

• Nevropatisk smerte (NP): bevis på økt høy theta-båndstyrke (7-8Hz), spesielt over frontal og somatosensorisk cortex. Genereringen av lavfrekvent aktivitet av den thalamokortikale kretsen resulterer i en langsiktig patologisk likevekt i den kortikale smertematrisen.

  2 - Metoder

2.1. Pre- (T0), post-stimulering (T1) og 4 ukers oppfølging (T2) klinisk vurdering

• PD: UPDRS III, Dynamic Gait Index
• NP: Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS for smerte, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Mulig terapimodifikasjon diktert av individets kliniske status vil bli registrert.

2.2. T0, T1 og T2 nevropsykologisk vurdering Alle pasientgrupper vil gjennomgå følgende nevropsykologiske testbatteri. Angsttilstand og -trekk vil bli målt og BDI administrert.

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• State-Trait Anxiety Inventory (STAY) Y1 e Y2
• Beck Depression Inventory (BDI) II
• Rey Auditory Verbal Learning Test
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test versjon I og III
• Modifisert Taylor-test
• Geriatrisk depresjonsskala (kort form)
• Cifrario
• Fonemisk flytende test
• Edinburgh håndhetstest
• Short-form Intelligence Test (TIB)
• Hopkins verbal læringstest revidert (HVLTR)
• Løypeleggingsprøve

2.3. Signalanalyse T0, T1 og T2 hvile-EEG-analyse. EEG vil bli innhentet ved hjelp av en TMS-kompatibel EEG-forsterker (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, München, Tyskland) og en hette som gir 30 Ag/AgCl-elektroder plassert i henhold til et 10/20-system. Data vil bli behandlet i Matlab (MathWorks, Natick, MA) ved hjelp av skript basert på EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), samt en dedikert hjemmelaget kode laget for denne studien. Synlige artefakter i EEG vil bli fjernet ved hjelp av en uavhengig komponentanalyseprosedyre og EEG vil bli båndpassfiltrert fra 1 til 30 Hz. EEG-data vil bli delt inn i epoker på 2 s og en rask Fourier-transformasjon (FFT) vil bli brukt på ikke-overlappende epoker, og gjennomsnittet over epoker. Basert på effektspektratetthet, vil relative potenser (%) i delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) og beta (13-30 Hz) frekvensområder bli evaluert.

En z-test med én prøve vil bli brukt for å sammenligne kartet over pasienten med det store gjennomsnittet av kontrollene (en gruppe på 20 friske forsøkspersoner). Dermed definerer det statistiske kartet sensorene der relativ kraft fra en individuell pasient skiller seg statistisk fra en referansepopulasjon (kontrollgruppe).

Pre-stimulering (T0) EEG-TMS-samregistrering TMS vil bli utført ved bruk av en Dymeg i bifasisk pulskonfigurasjon (DuoMag, EMS, Italia) som genererer et maksimalt magnetfelt på 1,5 T. TMS vil bli levert gjennom en figur-av- åtte fokalspole over det dominerende primærmotorområdet (M1). Motor-fremkalte potensialer (MEPs) vil bli registrert fra venstre/høyre og deretter eminensmuskel med Ag/AgCl-overflateelektroder festet til huden med en mage-senemontasje. Stimulusintensiteten vil bli satt til 110 % av motorens terskelintensitet. 100 TMS enkeltpulsstimuli vil bli levert tilfeldig, med inter-forsøksintervall mellom 8-15 s.

EEG vil bli innhentet ved å bruke det samme magnetisk resonans-kompatible EEG-systemet som er beskrevet tidligere. EEG-data vil bli analysert ved hjelp av en tidsfrekvensprosedyre for å karakterisere TMS-induserte oscillasjoner. Tidsfrekvensanalyse vil bli utført med kontinuerlig Morlet wavelet-transformasjon, som gir et tidsforløp etter magnetisk stimulering av den relative kraften i hovedfrekvensbåndene, som beskrevet ovenfor. Profiler for hvert forsøksperson vil beregnes i gjennomsnitt fra post-stimulus-forsøkene og normaliseres til grunnlinjeverdien.

2.4. TADCS-stimuleringsparadigme Stimulering vil bli brukt av en batteridrevet ekstern stimulator (BrainStim, EMS, Bologna, Italia) via to svampelektroder (5x7cm). Anodelektroden vil bli plassert over hodebunnsområdet som tilsvarer den defekte nettverksnoden som utledet av EEG-kildeanalyse. Katodeelektroden vil bli plassert over den ipsilaterale mastoid. En sinusformet strøm, fra 1 til 2mA, vil bli levert; stimuleringsfrekvensen vil bli avledet fra det defekte EEG-båndet - dvs. hvis lavfrekvente oscillasjoner råder, vil stimuleringen være ved 30 Hz; hvis høyfrekvente oscillasjoner råder, vil stimuleringen være på 4 Hz. Sham-stimulering, i henhold til konsensuserklæring, vil bli levert som tilfeldig støystimulering (RNS) med elektroder plassert på samme steder som aktiv stimulering, og Sham-økter vil vare i 30 minutter, og gjentas i to uker på 5 påfølgende dager per uke atskilt med en 2 dagers intervall. En tilfeldig støystimulering (RNS) med en amplitude på 1 til 2 mA vil bli brukt.

2.5. Godkjenning av etisk komité Studien involverer stimulering av mennesker og vil derfor kreve etisk godkjenning. Etterforskerne fikk etisk godkjenning fra den etiske komiteen ved Universitetssykehuset, Padova (3507/15).

2.6. Statistisk analyse og studiekraft Data vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Egnede 95 % konfidensintervaller (CI) for hvert utfall vil bli produsert.

2.6.1. Første fase Andelen personer med PD som viser EEG beta peak (FFT) og 95 % binomial CI vil bli beregnet. Den samme analysen vil bli utført for personer med NP som viser EEG theta peak (FFT).

2.6.2. Andre fase 2.6.2.1. Primæranalyser En test med gjentatte tiltak (ANCOVA) vil bli brukt for å evaluere forskjeller i UPDRS-skåre og NPQ-score mellom T0 og T1.

2.6.2.2. Sekundæranalyser Tverrsnittsevaluering ved før- og etterbehandling mellom PD med beta Peak og PD med andre EEG-topper vil bli kjørt ved bruk av den uavhengige prøven t-testen. Samme analyse vil bli utført for å evaluere forskjeller ved T0 og T1 mellom NP-personer med theta Peak vs NP med andre EEG-topper.

Ytterligere analyser kan utføres ved å bruke variansanalyse (ANOCOVA) for å ta hensyn til disse prediktorene: alder, kjønn, alvorlighetsgrad av sykdom ved T0, interaksjon med andre frekvensbånd, pre- og poststimuleringsterapi etter reell og aktiv sham tACS-modifikasjon, medikamenter. Gjentatte tiltaksmodeller kan brukes.

2.6.3. Signalanalyse

Variansanalyse (ANOVA) for gjentatte mål vil bli brukt på den relative potensen med faktoren ''tid'' (T0, T1 og T2); sfærisitetsantagelsen vil bli vurdert ved hjelp av Mauchlys test. Greenhouse-Geisser epsilon-justeringer for ikke-sfærisitet vil bli brukt der det er hensiktsmessig. En post-hoc-paret prøve med to hale t-test justert for flere sammenligninger med Bonferroni-metoden vil bli brukt. Statistisk signifikans settes til p < 0,05, korrigert. Todimensjonale store gjennomsnittlige t-kart av den relative potensen vil bli beregnet fra t-verdiene for å kontrollere den topografiske fordelingen av betydningen.

2.6.4. Studiekraft For å beregne den totale prøvestørrelsen til prosjektet vil etterforskerne først beregne prøvestørrelsen for fase II. Gitt utvalgsstørrelse for fase II, vil utvalgsstørrelse for fase I beregnes med hensyn til potensielle frafall.

Fase II prøvestørrelse To forskjellige populasjoner vil bli undersøkt (PD, NP), og derfor vil ingen korreksjon for multiplisitet bli utført.

Personer med PD og NP En prøvestørrelse på 15 oppnår 92 % kraft til å oppdage et gjennomsnitt av parede forskjeller (UPDRS pre- og post-stimuleringsscoreforskjell) på 4,0 med et estimert standardavvik av forskjeller på 4,3 og med signifikansnivå (alfa) på 0,05 ved bruk av en tosidig paret t-test hos personer med PD som viser EEG beta (FFT). Den samme forutsetningen vil bli antatt for NPQ-reduksjon, derfor vil totalt 30 fag kreves, 15 for hver kategori.

Fase I prøvestørrelse Undersøkerne forventer at alle personer med PD har en beta-frekvenstopp, mens de med NP vil være i theta-båndet. En prøvestørrelse på 15 personer med NP gir en ensidig 97,5 binomial CI på 79,61%-100% gitt at den forventede andelen theta er 100%. En prøvestørrelse på 15 personer med PD gir en ensidig 97,5 binomial KI på 79,61 %-100 % gitt at den forventede andelen beta er 100 %.

Total utvalgsstørrelse For å ta høyde for potensielle frafall vil etterforskerne rekruttere 20 personer med NP og 20 personer med PD, noe som gir en total utvalgsstørrelse på 40 pasienter.