Transkraniell växelström för oscillopatier (tACS_EEG)

tDCS har applicerats på ett spektrum av sjukdomar, inklusive depression, Parkinsons sjukdom (PD), demens och andra, på basis av konceptet med dysfunktionella hjärnområden: modulering av hypo- eller hyperfunktionen hos de indikerade hjärnregionerna via anodal eller katodiskt tDCS har visat tecken på klinisk symtomförbättring, även om det i allmänhet är kortvarigt och ofta med olika resultat bland studierna. Omvänt har tACS endast sällan tillämpats på personer med sjukdom, med disharmoniska resultat. Dess tillämpning på friska individer för att öka sömnen och sömnrelaterad minnesbildning och arbetsminne har dock visat sig vara effektiv. Om konsensus om stimuleringsmönster (kontinuerlig vs. alternerande) emellertid saknas, gäller detsamma för frekvenser, även om bevis från beräknings- och djurstudier visar att tACS är mycket effektivt för att få med sig nätverket vid frekvensen av den tillämpade stimuleringen, med theta märkbart effektiv för att förbättra kognitiva prestationer i minnesuppgifter.

Oavsett om ett annat paradigm, skräddarsytt för specifika neurofysiologiska signaturer, och inte till fenotypen av den underliggande dysfunktionen (dvs. applicering av hämmande tDCS på det hyperfungerande kortikala området av en given sjukdom eller vice versa), kan leda till bättre och långvariga kliniska resultat är ännu inte definierat.

Därför har denna föreslagna studie två grundläggande frågor: 1) är en omkategorisering av patologier baserat på deras oscillerande aktiviteter och relaterad hårbottenfördelning. Svaret som utredarna söker är faktiskt om utredarna skulle kunna identifiera tydliga neurofysiologiska markörer som kan leda till en ny diagnostisk klassificering. Ur ett translationellt perspektiv är frågan: 2) skulle dessa markörer så småningom kunna vägleda terapeutiska alternativ? Om dessa punkter bevisas, förväntar sig utredarna att utvidga resultaten till andra oscillopatier (dvs. schizofreni eller sömnlöshet).

Målet med detta projekt är alltså tvåstegs: ett första steg kommer att definiera neurofysiologiska markörer för olika sjukdomar och övervinna den traditionella symtombaserade klassificeringen av patologier. I det andra steget kommer dessa funktioner att översättas till ett skräddarsytt protokoll för icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS). Faktum är att fokus på oscillerande rytmdysfunktioner, tACS, som drar in specifika EEG-frekvenser, istället för tDCS, som hypohyperpolariserar urskillningslöst stora hjärnregioner, kommer att tillämpas.

I det första steget kommer utvalda patologier bland det bredare spektrumet av talamo-kortikala-dysrytmier (TCDs) att kategoriseras på basis av deras vanliga EEG-rytm; dessutom kommer oscillerande hjärnrespons på extern störning (synkronisering eller desynkronisering av frekvensband som svar på TMS-stimulering enligt definition av EEG-TMS-samregistrering) att erhållas. Den identifierade EEG-frekvensen kommer därefter att extraheras från EEG för att visualisera defekta områden i hårbotten. Utredarna kommer att identifiera:

• den rådande EEG-rytmen i ett vilande, standard-EEG med hjälp av effektspektralanalys, baserad på Fouriertransform;
• en mer detaljerad inblick i hjärnans reaktivitet och dess oscillerande respons som en reaktion på slumpmässig, icke-indragande TMS-stimulering med EEG-samregistrering, en metod som verkar framkalla tillståndsberoende hjärnoscillerande respons; Patologier som presenteras med analoga neurofysiologiska signaturer kommer att grupperas tillsammans för att definiera ett lämpligt, gemensamt stimuleringsparadigm, oberoende av symptomfenotyp.

I det andra steget kommer utredarna att försöka skräddarsy tACS utifrån de tidigare definierade kategorierna. Hårbottenområdet för den dysfunktionella rytmen kommer att hjälpa till vid valet av stimuleringsställe, medan stimuleringsparadigmet kommer att etableras på basis av de rådande EEG-banden i vila och efter störning - dvs transkraniell stimulering kommer att vara lågfrekvent (4 Hz) alternerande (tACS) för sjukdomar som kännetecknas av en patologisk ökning av snabba rytmer och vice versa (30 Hz), för att fånga in det defekta EEG-bandet. En tydlig, långvarig förbättring av kliniska symtom förväntas.

Vårt förväntade resultat är att kunna sätta upp lämpliga och effektiva tACS-stimuleringsparadigm baserade på sjukdomens neurofysiologiska markörer snarare än på kliniska symtom. Med tanke på det stora antalet patologier som omfattas av TCD-spektrumet kan detta terapeutiska alternativ bli ett lovande icke-invasivt, kostnadseffektivt terapeutiskt alternativ med ett brett användningsområde.

Patologier som ska inkluderas är:

• PD: förändrad thalamo-kortikal loop som genom thalamus reflekterar betaprevalensen i den djupa kärnslingan och återger till cortex.

• Neuropatisk smärta (NP): tecken på ökad hög thetabandeffekt (7-8Hz), särskilt över frontal och somatosensorisk cortex. Genereringen av lågfrekvent aktivitet av den talamokortikala kretsen resulterar i en långvarig patologisk jämvikt i den kortikala smärtmatrisen.

  2 - Metoder

2.1. Pre- (T0), post-stimulering (T1) och 4 veckors uppföljning (T2) klinisk bedömning

• PD: UPDRS III, Dynamic Gait Index
• NP: Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS för smärta, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Möjlig terapimodifiering som dikteras av individens kliniska status kommer att registreras.

2.2. T0, T1 och T2 neuropsykologisk bedömning Alla patientgrupper kommer att genomgå följande neuropsykologiska testbatteri. Ångesttillstånd och egenskaper kommer att mätas och BDI administreras.

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Inventering av ångest tillstånd (STAY) Y1 och Y2
• Beck Depression Inventory (BDI) II
• Rey Auditivt verbalt lärandetest
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test version I och III
• Modifierat Taylor-test
• Geriatrisk depressionsskala (kort form)
• Cifrario
• Fonemiskt flytande test
• Edinburgh handenhetstest
• Short-form Intelligence Test (TIB)
• Hopkins verbalt lärandetest reviderat (HVLTR)
• Test för att skapa spår

2.3. Signalanalys T0, T1 och T2 vilo-EEG-analys. EEG kommer att förvärvas med en TMS-kompatibel EEG-förstärkare (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, München, Tyskland) och ett lock som ger 30 Ag/AgCl-elektroder placerade enligt ett 10/20-system. Data kommer att behandlas i Matlab (MathWorks, Natick, MA) med hjälp av skript baserade på EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), samt en dedikerad hemgjord kod skapad för denna studie. Synliga artefakter i EEG kommer att tas bort med hjälp av en oberoende komponentanalysprocedur och EEG kommer att bandpassfiltreras från 1 till 30 Hz. EEG-data kommer att delas in i epoker på 2 s och en snabb Fourier-transform (FFT) kommer att tillämpas på icke-överlappande epoker, och medelvärde över epoker. Baserat på effektspektratensitet kommer relativa effekter (%) i delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) och beta (13-30 Hz) frekvensområden att utvärderas.

Ett z-test med ett prov kommer att tillämpas för att jämföra kartan över patienten med det stora genomsnittet av kontrollerna (en grupp med 20 friska försökspersoner). Således definierar den statistiska kartan de sensorer i vilka den relativa effekten från en individuell patient statistiskt skiljer sig från den hos en referenspopulation (kontrollgrupp).

Förstimulering (T0) EEG-TMS-samregistrering TMS kommer att utföras med hjälp av en Dymeg i bifasisk pulskonfiguration (DuoMag, EMS, Italien) som genererar ett maximalt magnetfält på 1,5 T. TMS kommer att levereras genom en figur av- åtta fokalspole över det dominerande primära motorområdet (M1). Motor framkallade potentialer (MEPs) kommer att spelas in från vänster/höger sedan eminensmuskeln med Ag/AgCl-ytelektroder fästa på huden med ett buk-senmontage. Stimulansintensiteten kommer att ställas in på 110 % av motortröskelintensiteten. 100 TMS enkelpulsstimuli kommer att levereras slumpmässigt, med ett intervall mellan 8-15 s.

EEG kommer att förvärvas med samma magnetiska resonanskompatibla EEG-system som tidigare beskrivits. EEG-data kommer att analyseras med hjälp av en tidsfrekvensprocedur för att karakterisera TMS-inducerade oscillationer. Tid-frekvensanalys kommer att utföras med kontinuerlig Morlet wavelet-transform, vilket ger ett tidsförlopp efter magnetisk stimulering av den relativa effekten i huvudfrekvensbanden, som beskrivits ovan. Profiler för varje försöksperson kommer att beräknas i medeltal från poststimulusförsöken och normaliseras till baslinjevärdet.

2.4. TADCS-stimuleringsparadigm Stimulering kommer att tillämpas av en batteridriven extern stimulator (BrainStim, EMS, Bologna, Italien) via två svampelektroder (5x7cm). Den anodala elektroden kommer att placeras över hårbottenområdet som motsvarar den defekta nätverksnoden som härleds genom EEG-källanalys. Katodelektroden kommer att placeras över den ipsilaterala mastoiden. En sinusformad ström som sträcker sig från 1 till 2mA kommer att levereras; stimuleringsfrekvensen kommer att härledas från det defekta EEG-bandet - d.v.s. om lågfrekventa oscillationer råder, kommer stimuleringen att vara vid 30 Hz; om högfrekventa oscillationer råder, kommer stimuleringen att vara vid 4 Hz. Sham-stimulering, enligt konsensusförklaring, kommer att levereras som slumpmässig brusstimulering (RNS) med elektroder placerade på samma ställen som aktiv stimulering och Sham-sessioner kommer att pågå i 30 minuter och upprepas i två veckor under 5 på varandra följande dagar per vecka åtskilda av en 2 dagars intervall. En slumpmässig brusstimulering (RNS) med en amplitud 1 till 2 mA kommer att tillämpas.

2.5. Etisk kommittés godkännande Studien involverar stimulering av mänskliga försökspersoner och kommer därför att kräva etiskt godkännande. Utredarna fick etiskt godkännande från etikkommittén vid universitetssjukhuset, Padova (3507/15).

2.6. Statistisk analys och studiekraft Data kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik. Lämpliga 95 % konfidensintervall (CI) för varje resultat kommer att tas fram.

2.6.1. Första fasen Andelen personer med PD som visar EEG beta peak (FFT) och 95 % binomial CI kommer att beräknas. Samma analys kommer att utföras för personer med NP som visar EEG theta peak (FFT).

2.6.2. Andra etappen 2.6.2.1. Primära analyser Ett upprepat mättest (ANCOVA) kommer att användas för att utvärdera skillnader i UPDRS-poäng och NPQ-poäng mellan T0 och T1.

2.6.2.2. Sekundära analyser Tvärsnittsutvärdering vid för- och efterbehandling mellan PD med beta Peak och PD med andra EEG-toppar kommer att köras med hjälp av det oberoende prov t-testet. Samma analys kommer att utföras för att utvärdera skillnader vid T0 och T1 mellan NP-personer med theta Peak vs NP med andra EEG-toppar.

Ytterligare analyser skulle kunna utföras med användning av variansanalys (ANOCOVA) för att ta hänsyn till dessa prediktorer: ålder, kön, sjukdomens svårighetsgrad vid T0, interaktion med andra frekvensband, pre- och post-stimuleringsterapi efter verklig och aktiv sken-tACS-modifiering, läkemedel. Modeller för upprepade åtgärder skulle kunna användas.

2.6.3. Signalanalys

Variansanalys (ANOVA) för upprepade mätningar kommer att tillämpas på den relativa potensen med faktorn ''tid'' (T0, T1 och T2); sfäricitetsantagandet kommer att bedömas med Mauchlys test. Växthus-Geisser epsilon-justeringar för icke-sfäricitet kommer att tillämpas där så är lämpligt. Ett post-hoc-parat prov med två svansar t-test justerat för flera jämförelser med Bonferroni-metoden kommer att användas. Statistisk signifikans sätts till p < 0,05, korrigerad. Tvådimensionella stora medelvärden t-kartor av den relativa styrkan kommer att beräknas från t-värdena för att kontrollera den topografiska fördelningen av signifikansen.

2.6.4. Studiekraft För att beräkna projektets totala urvalsstorlek kommer utredarna först att beräkna urvalsstorleken för fas II. Med tanke på urvalsstorleken för fas II kommer urvalsstorleken för fas I att beräknas med hänsyn till potentiella avhopp.

Fas II provstorlek Två olika populationer kommer att undersökas (PD, NP) och därför kommer ingen korrigering för multiplicitet att utföras.

Personer med PD och NP En provstorlek på 15 uppnår 92 % förmåga att detektera ett medelvärde av parade skillnader (UPDRS pre- och post-stimuleringspoängskillnad) på 4,0 med en uppskattad standardavvikelse av skillnader på 4,3 och med signifikansnivå (alfa) av 0,05 med ett dubbelsidigt parat t-test hos personer med PD som visar EEG beta (FFT). Samma antagande kommer att antas för NPQ-minskning, därför kommer totalt 30 försökspersoner att krävas, 15 för varje kategori.

Fas I provstorlek Utredarna förväntar sig att alla personer med PD ska ha en betafrekvenstopp, medan de med NP kommer att vara i thetabandet. En provstorlek på 15 personer med NP ger en ensidig 97,5 binomial CI på 79,61%-100% givet att den förväntade andelen theta är 100%. En provstorlek på 15 personer med PD ger en ensidig 97,5 binomial CI på 79,61%-100% givet att den förväntade andelen beta är 100%.

Total urvalsstorlek För att ta hänsyn till potentiella avhopp kommer utredarna att rekrytera 20 personer med NP och 20 personer med PD, vilket ger en total urvalsstorlek på 40 patienter.