Transkranieller Wechselstrom für Oszillopathien (tACS_EEG)

tDCS wurde auf der Grundlage des Konzepts der dysfunktionalen Gehirnbereiche auf ein Spektrum von Krankheiten angewendet, darunter Depressionen, Parkinson-Krankheit (PD), Demenz und andere: Modulation der Hypo- oder Hyperfunktion der angegebenen Gehirnregionen über anodische oder kathodische tDCS hat Hinweise auf eine Verbesserung der klinischen Symptome gezeigt, wenn auch im Allgemeinen nur von kurzer Dauer und oft mit widersprüchlichen Ergebnissen in den Studien. Umgekehrt wurde tACS nur selten bei Menschen mit Krankheiten angewendet, mit widersprüchlichen Ergebnissen. Seine Anwendung bei gesunden Personen zur Förderung des Schlafs und der schlafbezogenen Gedächtnisbildung und des Arbeitsgedächtnisses hat sich jedoch als wirksam erwiesen. Wenn es jedoch keinen Konsens über Stimulationsmuster (kontinuierlich vs. alternierend) gibt, gilt das Gleiche für Frequenzen, obwohl Hinweise aus Computer- und Tierversuchen zeigen, dass tACS sehr effektiv darin ist, das Netzwerk mit der Frequenz der angewendeten Stimulation mitzureißen theta merklich wirksam bei der Verbesserung der kognitiven Leistungen bei Gedächtnisaufgaben.

Ob ein anderes Paradigma, zugeschnitten auf spezifische neurophysiologische Signaturen und nicht auf den Phänotyp der zugrunde liegenden Dysfunktion (d.h. Anwendung von inhibitorischer tDCS auf den hyperfunktionierenden kortikalen Bereich einer bestimmten Krankheit oder umgekehrt), zu besseren und lang anhaltenden klinischen Ergebnissen führen könnte, ist noch nicht definiert.

Daher hat diese vorgeschlagene Studie zwei grundlegende Fragen: 1) ist eine Neukategorisierung von Pathologien basierend auf ihren oszillatorischen Aktivitäten und der damit verbundenen Kopfhautverteilung. Tatsächlich suchen die Forscher nach einer Antwort, ob die Forscher eindeutige neurophysiologische Marker identifizieren könnten, die zu einer neuen diagnostischen Klassifizierung führen könnten. Aus translationaler Sicht lautet die Frage: 2) Könnten diese Marker letztendlich therapeutische Optionen leiten? Wenn diese Punkte bewiesen werden, erwarten die Forscher, die Ergebnisse auf andere Oszillopathien (d. h. Schizophrenie oder Schlaflosigkeit).

Das Ziel dieses Projekts ist daher zweistufig: In einer ersten Stufe werden neurophysiologische Marker verschiedener Krankheiten definiert, wodurch die traditionelle symptombasierte Klassifizierung von Pathologien überwunden wird. In der zweiten Phase werden diese Merkmale in ein maßgeschneidertes nicht-invasives Hirnstimulationsprotokoll (NIBS) übersetzt. In der Tat wird tACS, das spezifische EEG-Frequenzen mitnimmt, anstelle von tDCS, das unterschiedslos große Gehirnregionen hypo-hyperpolarisiert, angewendet, indem es sich auf Dysfunktionen des oszillierenden Rhythmus konzentriert.

In der ersten Phase werden ausgewählte Pathologien aus dem breiteren Spektrum der thalamo-kortikalen Dysrhythmien (TCDs) auf der Grundlage ihres vorherrschenden EEG-Rhythmus kategorisiert; Darüber hinaus wird eine oszillierende Gehirnreaktion auf externe Störungen (Frequenzbandsynchronisierung oder -desynchronisierung als Reaktion auf TMS-Stimulation, wie durch EEG-TMS-Koregistrierung definiert) erhalten. Die identifizierte EEG-Frequenz wird anschließend aus dem EEG extrahiert, um defekte Bereiche der Kopfhaut sichtbar zu machen. Die Ermittler ermitteln:

• der vorherrschende EEG-Rhythmus in einem Ruhe-Standard-EEG mittels Leistungsspektralanalyse, basierend auf Fourier-Transformation;
• ein detaillierterer Einblick in die Gehirnreaktivität und seine Schwingungsreaktion als Reaktion auf eine zufällige, nicht mitreißende TMS-Stimulation mit EEG-Koregistrierung, einer Methode, die eine zustandsabhängige Gehirnschwingungsreaktion hervorzurufen scheint; Pathologien mit analogen neurophysiologischen Signaturen werden gruppiert, um unabhängig vom Symptomphänotyp ein geeignetes, gemeinsames Stimulationsparadigma zu definieren.

In der zweiten Phase werden die Ermittler versuchen, tACS auf der Grundlage der zuvor definierten Kategorien maßzuschneidern. Der Kopfhautbereich des dysfunktionalen Rhythmus hilft bei der Auswahl der Stimulationsstelle, während das Stimulationsparadigma auf der Grundlage der vorherrschenden EEG-Bänder in Ruhe und nach Störung festgelegt wird – d. h. die transkranielle Stimulation erfolgt abwechselnd mit niedriger Frequenz (4 Hz). (tACS) für Krankheiten, die durch eine pathologische Zunahme schneller Rhythmen gekennzeichnet sind, und umgekehrt (30 Hz), um das defekte EEG-Band mitzunehmen. Es wird eine deutliche, langanhaltende Verbesserung der klinischen Symptome erwartet.

Unser erwartetes Ergebnis ist es, geeignete und effektive tACS-Stimulationsparadigmen basierend auf neurophysiologischen Krankheitsmarkern und nicht auf klinischen Symptomen aufzustellen. Angesichts der großen Anzahl von Pathologien, die das TCD-Spektrum umfasst, könnte diese Therapieoption eine vielversprechende nicht-invasive, kostengünstige Therapieoption mit einem breiten Anwendungsfeld werden.

Einzuschließende Pathologien sind:

• PD: veränderte thalamo-kortikale Schleife, die durch den Thalamus die Beta-Prävalenz in der tiefen Kernschleife widerspiegelt und zum Cortex zurückstrahlt.

• Neuropathischer Schmerz (NP): Nachweis einer erhöhten Leistung im High-Theta-Band (7–8 Hz), insbesondere über dem frontalen und somatosensorischen Kortex. Die Erzeugung niederfrequenter Aktivität durch den thalamokortikalen Kreislauf führt zu einem langfristigen pathologischen Gleichgewicht in der kortikalen Schmerzmatrix.

  2 - Methoden

2.1. Klinische Beurteilung vor (T0), nach der Stimulation (T1) und nach 4 Wochen (T2).

• PD: UPDRS III, Dynamischer Gangindex
• NP: Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), VAS for Pain, Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Mögliche Therapiemodifikationen aufgrund des klinischen Zustands der Person werden aufgezeichnet.

2.2. Neuropsychologische Bewertung T0, T1 und T2 Alle Patientengruppen werden der folgenden neuropsychologischen Testbatterie unterzogen. Angstzustand und -merkmal werden gemessen und BDI verabreicht.

• Kognitive Bewertung von Montreal (MoCA)
• State-Trait-Angst-Inventar (STAY) Y1 und Y2
• Beck-Depressionsinventar (BDI) II
• Rey Auditiver verbaler Lerntest
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test Version I und III
• Modifizierter Taylor-Test
• Altersdepressionsskala (Kurzform)
• Cifrario
• Phonemischer Sprachtest
• Edinburgh Händigkeitstest
• Kurzform-Intelligenztest (TIB)
• Hopkins Sprachlerntest überarbeitet (HVLTR)
• Trail-Making-Test

2.3. Signalanalyse T0-, T1- und T2-Ruhe-EEG-Analyse. Das EEG wird mit einem TMS-kompatiblen EEG-Verstärker (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, München, Deutschland) und einer Kappe mit 30 Ag/AgCl-Elektroden, die gemäß einem 10/20-System positioniert sind, erfasst. Die Daten werden in Matlab (MathWorks, Natick, MA) unter Verwendung von Skripten verarbeitet, die auf EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab) basieren. sowie einen speziellen hausgemachten Code, der für diese Studie erstellt wurde. Sichtbare Artefakte im EEG werden mit einem unabhängigen Komponentenanalyseverfahren entfernt und das EEG wird von 1 bis 30 Hz bandpassgefiltert. EEG-Daten werden in Epochen von 2 s unterteilt und eine schnelle Fourier-Transformation (FFT) wird auf nicht überlappende Epochen angewendet und über die Epochen gemittelt. Basierend auf der Dichte der Leistungsspektren werden die relativen Leistungen (%) in den Frequenzbereichen Delta (1–4 Hz), Theta (4–7 Hz), Alpha (8–12 Hz) und Beta (13–30 Hz) bewertet.

Ein Z-Test mit einer Stichprobe wird angewendet, um die Karte des Patienten mit dem Gesamtdurchschnitt der Kontrollen (einer Gruppe von 20 gesunden Probanden) zu vergleichen. Somit definiert die statistische Karte die Sensoren, bei denen sich die relative Leistung eines einzelnen Patienten statistisch von der einer Referenzpopulation (Kontrollgruppe) unterscheidet.

Vorstimulation (T0) EEG-TMS-Koregistrierung TMS wird unter Verwendung eines Dymeg in biphasischer Impulskonfiguration (DuoMag, EMS, Italien) durchgeführt, das ein maximales Magnetfeld von 1,5 T erzeugt. TMS wird durch eine Figur-von- Acht Fokusspule über dem dominanten primären motorischen Bereich (M1). Motorisch evozierte Potentiale (MEPs) werden vom linken/rechten Daumenballenmuskel mit Ag/AgCl-Oberflächenelektroden aufgezeichnet, die mit einer Bauchsehnenmontage an der Haut befestigt werden. Die Stimulusintensität wird auf 110 % der motorischen Schwellenintensität eingestellt. 100 TMS-Einzelpuls-Stimuli werden nach dem Zufallsprinzip abgegeben, mit einem Intervall zwischen den Versuchen zwischen 8-15 s.

Das EEG wird unter Verwendung des gleichen Magnetresonanz-kompatiblen EEG-Systems, das zuvor beschrieben wurde, erfasst. EEG-Daten werden mit einem Zeit-Frequenz-Verfahren analysiert, um TMS-induzierte Oszillationen zu charakterisieren. Die Zeit-Frequenz-Analyse wird mit kontinuierlicher Morlet-Wavelet-Transformation durchgeführt, die einen Zeitverlauf nach magnetischer Stimulation der relativen Leistung in den Hauptfrequenzbändern liefert, wie oben beschrieben. Die Profile für jedes Subjekt werden aus den Post-Stimulus-Versuchen gemittelt und auf den Ausgangswert normalisiert.

2.4. TADCS-Stimulationsparadigma Die Stimulation wird durch einen batteriebetriebenen externen Stimulator (BrainStim, EMS, Bologna, Italien) über zwei Schwammelektroden (5 x 7 cm) angewendet. Die anodische Elektrode wird über dem Kopfhautbereich platziert, der dem defekten Netzwerkknoten entspricht, wie durch EEG-Quellenanalyse abgeleitet. Die kathodische Elektrode wird über dem ipsilateralen Mastoid platziert. Es wird ein sinusförmiger Strom im Bereich von 1 bis 2 mA geliefert; Stimulationsfrequenz wird aus dem defekten EEG-Band abgeleitet - d. h. wenn niederfrequente Schwingungen vorherrschen, wird mit 30 Hz stimuliert; wenn hochfrequente Schwingungen vorherrschen, wird mit 4 Hz stimuliert. Die Scheinstimulation wird laut Konsenserklärung als Zufallsrauschstimulation (RNS) mit Elektroden an denselben Stellen wie die aktive Stimulation verabreicht, und Scheinsitzungen dauern 30 Minuten und werden zwei Wochen lang an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche, getrennt durch a, wiederholt 2 Tage Intervall. Es wird eine zufällige Rauschstimulation (RNS) mit einer Amplitude von 1 bis 2 mA angewendet.

2.5. Genehmigung durch die Ethikkommission Die Studie beinhaltet die Stimulation menschlicher Probanden und bedarf daher einer ethischen Genehmigung. Die Prüfärzte erhielten eine ethische Genehmigung von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Padua (3507/15).

2.6. Statistische Analyse und Studienstärke Die Daten werden anhand der deskriptiven Statistik zusammengefasst. Angemessene 95 % Konfidenzintervalle (CIs) für jedes Ergebnis werden erstellt.

2.6.1. Erste Phase Der Anteil der Personen mit PD, die einen EEG-Beta-Peak (FFT) und das 95%-Binomial-KI zeigen, wird berechnet. Die gleiche Analyse wird für Personen mit NP durchgeführt, die einen EEG-Theta-Peak (FFT) aufweisen.

2.6.2. Zweite Phase 2.6.2.1. Primäranalysen Ein Messwiederholungstest (ANCOVA) wird verwendet, um Unterschiede im UPDRS-Score und NPQ-Score zwischen T0 und T1 zu bewerten.

2.6.2.2. Sekundäranalysen Die Querschnittsauswertung vor und nach der Behandlung zwischen PD mit Beta-Peak und PD mit anderen EEG-Peaks wird unter Verwendung des unabhängigen Stichproben-t-Tests durchgeführt. Die gleiche Analyse wird durchgeführt, um Unterschiede bei T0 und T1 zwischen NP-Probanden mit Theta-Peak vs. NP mit anderen EEG-Peaks zu bewerten.

Weitere Analysen könnten unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOCOVA) durchgeführt werden, um diese Prädiktoren zu berücksichtigen: Alter, Geschlecht, Schweregrad der Erkrankung bei T0, Wechselwirkung mit anderen Frequenzbändern, Prä- und Poststimulationstherapie nach echter und aktiver Schein-tACS-Modifikation, Medikamente. Es könnten Modelle mit wiederholten Messungen verwendet werden.

2.6.3. Signalanalyse

Varianzanalyse (ANOVA) für wiederholte Messungen wird auf die relative Leistung mit dem Faktor „Zeit“ (T0, T1 und T2) angewendet; die Sphärizitätsannahme wird unter Verwendung des Mauchly-Tests bewertet. Ggf. werden Greenhouse-Geisser-Epsilon-Anpassungen für Nicht-Sphärizität angewendet. Es wird ein zweiseitiger t-Test für gepaarte Stichproben post hoc verwendet, der für Mehrfachvergleiche mit der Bonferroni-Methode angepasst wird. Die statistische Signifikanz wird korrigiert auf p < 0,05 gesetzt. Aus den t-Werten werden zweidimensionale Grand Mean t-Maps der relativen Potenz berechnet, um die topographische Verteilung der Signifikanz zu überprüfen.

2.6.4. Studienstärke Um die Gesamtstichprobengröße des Projekts zu berechnen, berechnen die Ermittler zunächst die Stichprobengröße für Phase II. Bei gegebener Stichprobengröße für Phase II wird die Stichprobengröße für Phase I unter Berücksichtigung möglicher Drop-outs berechnet.

Probengröße der Phase II Es werden zwei unterschiedliche Populationen untersucht (PD, NP), daher wird keine Multiplizitätskorrektur durchgeführt.

Personen mit PD und NP Eine Stichprobengröße von 15 erreicht eine Trennschärfe von 92 %, um einen Mittelwert der gepaarten Differenzen (UPDRS-Score-Differenz vor und nach der Stimulation) von 4,0 mit einer geschätzten Standardabweichung der Differenzen von 4,3 und einem Signifikanzniveau (Alpha) zu erkennen. von 0,05 unter Verwendung eines zweiseitigen gepaarten t-Tests bei Menschen mit PD, die EEG-Beta (FFT) anzeigen. Dieselbe Annahme wird für die NPQ-Abnahme angenommen, daher werden insgesamt 30 Probanden benötigt, 15 für jede Kategorie.

Stichprobengröße Phase I Die Ermittler erwarten, dass alle Menschen mit PD einen Beta-Frequenz-Peak haben, während diejenigen mit NP im Theta-Band liegen werden. Eine Stichprobengröße von 15 Personen mit NP ergibt ein einseitiges 97,5-binomiales KI von 79,61 % bis 100 %, vorausgesetzt, dass der erwartete Theta-Anteil 100 % beträgt. Eine Stichprobengröße von 15 Personen mit PD ergibt ein einseitiges 97,5-binomiales KI von 79,61 % bis 100 %, vorausgesetzt, dass der erwartete Beta-Anteil 100 % beträgt.

Gesamtstichprobengröße Um potenziellen Studienabbrechern Rechnung zu tragen, werden die Forscher 20 Personen mit NP und 20 Personen mit PD rekrutieren, was eine Gesamtstichprobengröße von 40 Patienten ergibt.