オシロパシーのための経頭蓋交流 (tACS_EEG)

tDCS は、機能不全の脳領域の概念に基づいて、うつ病、パーキンソン病 (PD)、認知症などを含むさまざまな疾患に適用されています。陰極 tDCS は臨床症状の改善の証拠を示していますが、一般的に持続期間は短く、研究間で結果が一致しないことがよくあります。 逆に、tACS が疾患のある人に適用されることはめったになく、結果は一致しません。 しかし、睡眠と睡眠関連の記憶形成と作業記憶を促進するために健康な人に適用すると、効果的であることが示されています. ただし、刺激パターン (連続対交互) に関するコンセンサスが不足している場合、同じことが周波数にも当てはまりますが、計算および動物研究からの証拠は、tACS が適用された刺激の周波数でネットワークを同調させるのに非常に効果的であることを示しています。シータは、記憶課題における認知パフォーマンスの改善に著しく効果的です。

根底にある機能不全の表現型ではなく、特定の神経生理学的特徴に合わせて調整された異なるパラダイムであるかどうか（つまり、 特定の疾患の機能亢進した皮質領域に抑制性 tDCS を適用するか、またはその逆)、より良い長期的な臨床結果につながる可能性はまだ定義されていません。

したがって、この提案された研究には 2 つの基本的な問題があります。 実際、研究者が求めている答えは、研究者が新しい診断分類につながる明確な神経生理学的マーカーを特定できるかどうかです。 トランスレーショナルな観点からの質問は次のとおりです。2) これらのマーカーは最終的に治療の選択肢を導くことができるでしょうか? これらの点が証明された場合、研究者は結果を他のオシロパシーに拡大することを期待しています (つまり、 統合失調症または不眠症）。

したがって、このプロジェクトの目的は 2 段階です。第 1 段階では、さまざまな疾患の神経生理学的マーカーを定義し、従来の症状に基づく病理分類を克服します。 第 2 段階では、これらの機能は、調整された非侵襲的脳刺激 (NIBS) プロトコルに変換されます。 確かに、無差別に広大な脳領域を低過分極化する tDCS の代わりに、特定の EEG 周波数を同調させる振動リズム機能障害、tACS に焦点を当てて適用されます。

第 1 段階では、より広範な視床皮質不整脈 (TCD) の中から選択された病状が、一般的な EEG リズムに基づいて分類されます。さらに、外部摂動に対する振動性脳応答 (EEG-TMS 共同登録によって定義される TMS 刺激に応答した周波数帯域の同期または非同期化) が得られます。 識別された脳波周波数は、その後脳波から抽出され、頭皮の欠陥領域を視覚化します。 調査員は以下を特定します。

• フーリエ変換に基づくパワー スペクトル解析による、安静時の標準 EEG における優勢な EEG リズム。
• 状態依存性脳振動反応を誘発するように見える方法である、EEG 共登録によるランダムな非同調 TMS 刺激に対する反応としての脳反応性とその振動反応に関するより詳細な洞察。症状の表現型とは無関係に、適切で共通の刺激パラダイムを定義するために、類似の神経生理学的特徴を示す病状がグループ化されます。

第 2 段階では、調査員は以前に定義されたカテゴリに基づいて tACS を調整しようとします。 機能不全のリズムの頭皮領域は、刺激部位の選択に役立ちますが、刺激パラダイムは、安静時および摂動後の一般的な EEG バンドに基づいて確立されます。つまり、経頭蓋刺激は低周波 (4 Hz) で交互に行われます。 (tACS) 欠陥のある EEG バンドを同調させるために、高速リズムの病理学的増加を特徴とする疾患、およびその逆 (30 Hz) を特徴とします。 臨床症状の明確で持続的な改善が期待されます。

私たちの期待される結果は、臨床症状ではなく、疾患の神経生理学的マーカーに基づいて、適切かつ効果的な tACS 刺激パラダイムを設定できるようになることです。 TCDスペクトルに含まれる多数の病状を考えると、この治療オプションは、幅広いアプリケーションで有望な非侵襲的で費用対効果の高い治療オプションになる可能性があります.

含まれる病理は次のとおりです。

• PD: 視床を介して、深部核ループのベータ有病率を反映し、皮質に反響する、変更された視床皮質ループ。

• 神経因性疼痛 (NP): 特に前頭皮質および体性感覚皮質で、高シータバンドパワー (7-8Hz) の増加の証拠。 視床皮質回路による低周波活動の生成は、皮質疼痛マトリックスの長期的な病理学的平衡をもたらします。

  2 - メソッド

2.1. 刺激前（T0）、刺激後（T1）および4週間のフォローアップ（T2）臨床評価

• PD: UPDRS III、動的歩行指数
• NP: 神経因性疼痛アンケート (NPQ)、痛みの VAS、簡易形式の 36 項目の健康調査 (SF-36) 個人の臨床状態によって決定される可能な治療の変更が記録されます。

2.2. T0、T1、および T2 神経心理学的評価 すべての患者グループは、次の一連の神経心理学的検査を受けます。 不安の状態と特性を測定し、BDI を投与します。

• モントリオール認知評価 (MoCA)
• 状態特性不安インベントリー (STAY) Y1 e Y2
• ベックうつ病インベントリ (BDI) II
• レイ聴覚言語学習テスト
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test バージョン I および III
• 修正テイラー検定
• 老年うつ病尺度（短縮形）
• シフラリオ
• 音素流暢性テスト
• エジンバラ利き手テスト
• 簡易知能検査 (TIB)
• ホプキンス言語学習テスト改訂版 (HVLTR)
• トレイルメイキングテスト

2.3. 信号分析 T0、T1、および T2 静止 EEG 分析。 ＥＥＧは、ＴＭＳ互換ＥＥＧ増幅器（ＢｒａｉｎＡｍｐ ３２ＭＲｐｌｕｓ、ＢｒａｉｎＡｍｐ ３２ＭＲｐｌｕｓ、ＢｒａｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ ＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ）および１０／２０システムに従って配置された３０個のＡｇ／ＡｇＣｌ電極を提供するキャップを使用して取得される。 データは、EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab) に基づくスクリプトを使用して、Matlab (MathWorks、マサチューセッツ州ナティック) で処理されます。 この研究のために作成された専用の自家製コードと同様に。 EEG の目に見えるアーティファクトは、独立成分分析手順を使用して除去され、EEG は 1 ～ 30 Hz のバンドパス フィルター処理されます。 EEG データは 2 秒のエポックに分割され、高速フーリエ変換 (FFT) が重複しないエポックに適用され、エポック全体で平均化されます。 パワー スペクトル密度に基づいて、デルタ (1 ～ 4 Hz)、シータ (4 ～ 7 Hz)、アルファ (8 ～ 12 Hz)、およびベータ (13 ～ 30 Hz) 周波数範囲の相対パワー (%) が評価されます。

患者のマップをコントロール (20 人の健康な被験者のグループ) の総平均と比較するために、1 サンプルの z 検定が適用されます。 したがって、統計マップは、個々の患者からの相対出力が参照母集団 (対照群) の相対出力と統計的に異なるセンサーを定義します。

事前刺激 (T0) EEG-TMS 同時登録 TMS は、1.5 T の最大磁場を生成する二相性パルス構成 (DuoMag、EMS、イタリア) の Dymeg を使用して実行されます。支配的な一次運動野 (M1) 上の 8 つの焦点コイル。 運動誘発電位 (MEP) は、腹部腱モンタージュで皮膚に固定された Ag/AgCl 表面電極を使用して、左右の母指球隆起筋から記録されます。 刺激強度は、運動閾値強度の 110% に設定されます。 100 TMS シングル パルス刺激はランダムに配信され、試行間の間隔は 8 ～ 15 秒です。

EEG は、以前に説明した同じ磁気共鳴対応 EEG システムを使用して取得されます。 EEG データは、TMS 誘起振動を特徴付ける時間-周波数手順を使用して分析されます。 時間-周波数分析は、上述のように、主要な周波数帯域における相対電力の磁気刺激後の時間経過を提供する、連続 Morlet ウェーブレット変換を使用して実行されます。 各被験者のプロファイルは、刺激後の試験から平均化され、ベースライン値に正規化されます。

2.4. TADCS 刺激パラダイム 刺激は、2 つのスポンジ電極 (5x7cm) を介してバッテリー駆動の外部刺激装置 (BrainStim、EMS、ボローニャ、イタリア) によって適用されます。 陽極電極は、EEG ソース分析によって得られた欠陥のあるネットワーク ノードに対応する頭皮領域に配置されます。 陰極電極は、同側乳様突起の上に配置されます。 1 ～ 2mA の範囲の正弦波電流が供給されます。刺激周波数は、欠陥のある EEG バンドから派生します。つまり、低周波振動が優勢な場合、刺激は 30 Hz になります。高周波振動が優勢な場合、刺激は 4 Hz になります。 コンセンサス ステートメントによると、シャム刺激は、能動刺激と同じ部位に配置された電極を使用してランダム ノイズ刺激 (RNS) として配信され、シャム セッションは 30 分間持続し、週に 5 日間連続して 2 週間繰り返されます。 2日間隔。 振幅 1 ～ 2 mA のランダムなノイズ刺激 (RNS) が適用されます。

2.5。 倫理委員会の承認 この研究はヒト被験者への刺激を伴うため、倫理的な承認が必要です。 研究者は、パドバ大学病院の倫理委員会から倫理的承認を得ました (3507/15)。

2.6. 統計分析と研究力 データは、記述統計を使用して要約されます。 各結果の適切な 95% 信頼区間 (CI) が生成されます。

2.6.1. 第 1 段階 EEG ベータ ピーク (FFT) と 95% 二項 CI を示す PD 患者の割合が計算されます。 同じ分析は、EEG シータ ピーク (FFT) を表示する NP を持つ人々に対して実行されます。

2.6.2. 第 2 段階 2.6.2.1. 一次分析 反復測定テスト (ANCOVA) を使用して、T0 と T1 の間の UPDRS スコアと NPQ スコアの違いを評価します。

2.6.2.2. 二次分析 ベータピークを伴うＰＤと他のＥＥＧピークを伴うＰＤとの間の処置前および処置後の断面評価は、独立サンプルｔ検定を使用して実行される。 同じ分析を実行して、シータ ピークを持つ NP 被験者と他の EEG ピークを持つ NP 被験者の間の T0 と T1 での違いを評価します。

これらの予測因子を説明するために、分散分析 (ANOCOVA) を使用してさらなる分析を行うことができます: 年齢、性別、T0 での疾患の重症度、他の周波数帯域との相互作用、実際のおよびアクティブな偽の tACS 変更後の刺激前後の治療、薬物。 反復測定モデルを使用できます。

2.6.3.信号解析

反復測定の分散分析 (ANOVA) は、係数「時間」(T0、T1、および T2) を使用して相対電力に適用されます。球形性の仮定は、モークリーの検定を使用して評価されます。 必要に応じて、非球形に対する Greenhouse-Geisser イプシロン調整が適用されます。 ボンフェローニ法との多重比較用に調整された、事後対標本両側 t 検定が使用されます。 統計的有意性は、修正された p < 0.05 に設定されます。 相対検出力の 2 次元総平均 t マップが t 値から計算され、有意性の地形分布が確認されます。

2.6.4. 調査力 プロジェクトの合計サンプル サイズを計算するために、調査担当者はまずフェーズ II のサンプル サイズを計算します。 フェーズ II のサンプル サイズが与えられると、フェーズ I のサンプル サイズは、潜在的なドロップアウトを考慮して計算されます。

フェーズ II のサンプル サイズ 2 つの異なる集団 (PD、NP) が調査されるため、多重度の補正は行われません。

PD および NP を持つ人々 15 のサンプルサイズは、4.3 の差の推定標準偏差および有意水準 (アルファ) で 4.0 のペアの差 (UPDRS 刺激前後のスコアの差) の平均を検出するために 92% の検出力を達成します。 EEGベータ（FFT）を表示するPDを持つ人々の両側ペアt検定を使用した0.05の。 NPQ の減少についても同じ仮定が想定されるため、合計 30 人の被験者 (各カテゴリに 15 人) が必要になります。

フェーズ I のサンプル サイズ 研究者は、PD を持つすべての人がベータ周波数のピークを持ち、NP を持つ人はシータ バンドにあると予想しています。 シータの予想比率が 100% であるとすると、NP を持つ 15 人のサンプル サイズは、79.61%-100% の片側 97.5 二項 CI を生成します。 PD を持つ 15 人のサンプル サイズは、ベータの予想される比率が 100% であるとすると、79.61%-100% の片側 97.5 二項 CI を生成します。

総サンプルサイズ 脱落の可能性を考慮して、治験責任医師は NP 患者 20 人と PD 患者 20 人を採用し、患者の合計サンプルサイズを 40 人にします。