Corrente Alternada Transcraniana para Oscilopatias (tACS_EEG)

O tDCS tem sido aplicado a um espectro de doenças, incluindo depressão, doença de Parkinson (DP), demência e outras, com base no conceito de áreas cerebrais disfuncionais: modulando a hipo ou hiperfunção das regiões cerebrais indicadas via anódica ou A tDCS catódica mostrou evidências de melhora dos sintomas clínicos, embora geralmente de curta duração e frequentemente com resultados discordantes entre os estudos. Por outro lado, o tACS raramente foi aplicado a pessoas com doenças, com resultados discordantes. Sua aplicação em indivíduos saudáveis ​​para aumentar o sono e a formação da memória relacionada ao sono e a memória de trabalho tem, no entanto, se mostrado eficaz. Se, no entanto, falta consenso sobre os padrões de estimulação (contínuo vs. alternado), o mesmo vale para frequências, embora evidências de estudos computacionais e animais demonstrem que tACS é muito eficaz em arrastar a rede na frequência da estimulação aplicada, com theta visivelmente eficaz em melhorar o desempenho cognitivo em tarefas de memória.

Seja um paradigma diferente, adaptado a assinaturas neurofisiológicas específicas, e não ao fenótipo da disfunção subjacente (ou seja, aplicação de ETCC inibitória na área cortical hiperfuncionante de uma determinada doença ou vice-versa) pode levar a resultados clínicos melhores e duradouros ainda não está definido.

Portanto, este estudo proposto tem duas questões fundamentais: 1) é uma recategorização de patologias com base em suas atividades oscilatórias e distribuição relacionada no couro cabeludo. De fato, a resposta que os investigadores estão buscando é se eles poderiam identificar marcadores neurofisiológicos claros que poderiam levar a uma nova classificação diagnóstica. De uma perspectiva translacional, a questão é: 2) esses marcadores poderiam eventualmente guiar as opções terapêuticas? Se esses pontos forem comprovados, os investigadores esperam expandir os resultados para outras oscilopatias (ou seja, esquizofrenia ou insônia).

O objetivo deste projeto é, portanto, de duas fases: uma primeira fase irá definir marcadores neurofisiológicos de diversas doenças, superando a tradicional classificação de patologias baseada em sintomas. Na segunda etapa, esses recursos serão traduzidos em um protocolo personalizado de estimulação cerebral não invasiva (NIBS). Com efeito, focando-se nas disfunções dos ritmos oscilatórios, será aplicado o tACS, que capta frequências específicas do EEG, em vez do tDCS, que hipo-hiperpolariza indiscriminadamente vastas regiões cerebrais.

Na primeira etapa, patologias selecionadas entre o espectro mais amplo de disritmias tálamo-corticais (DTCs) serão categorizadas com base em seu ritmo EEG predominante; além disso, será obtida a resposta cerebral oscilatória à perturbação externa (sincronização ou dessincronização das bandas de frequência em resposta à estimulação TMS, conforme definido pelo co-registro EEG-TMS). A frequência de EEG identificada será posteriormente extraída do EEG para visualizar as áreas defeituosas do couro cabeludo. Os investigadores identificarão:

• o ritmo EEG predominante em um EEG padrão em repouso por meio de análise espectral de potência, baseada na transformada de Fourier;
• uma visão mais detalhada sobre a reatividade cerebral e sua resposta oscilatória como uma reação à estimulação TMS aleatória e não arrastada com co-registro de EEG, um método que parece provocar uma resposta oscilatória cerebral dependente do estado; Patologias que apresentam assinaturas neurofisiológicas análogas serão agrupadas para definir um paradigma de estimulação apropriado e comum, independentemente do fenótipo do sintoma.

Na segunda fase, os investigadores tentarão adaptar o tACS com base nas categorias previamente definidas. A área do couro cabeludo do ritmo disfuncional ajudará na seleção do local de estimulação, enquanto o paradigma de estimulação será estabelecido com base nas bandas EEG predominantes em repouso e após a perturbação - ou seja, a estimulação transcraniana será de baixa frequência (4 Hz) alternada (tACS) para doenças caracterizadas por um aumento patológico de ritmos rápidos, e vice-versa (30 Hz), a fim de arrastar a banda defeituosa do EEG. Espera-se uma melhora nítida e duradoura dos sintomas clínicos.

Nosso resultado esperado é ser capaz de estabelecer paradigmas de estimulação tACS apropriados e eficazes com base em marcadores neurofisiológicos da doença, em vez de sintomas clínicos. Dado o grande número de patologias englobadas no espectro da DTC, esta opção terapêutica pode tornar-se uma opção terapêutica promissora, não invasiva, de baixo custo e com um amplo campo de aplicações.

As patologias a incluir são:

• DP: alça tálamo-cortical alterada que reflete, através do tálamo, a prevalência beta na alça dos núcleos profundos e reverbera para o córtex.

• Dor neuropática (DN): evidência de aumento da potência da banda teta alta (7-8 Hz), especialmente sobre o córtex frontal e somatossensorial. A geração de atividade de baixa frequência pelo circuito tálamo-cortical resulta em um equilíbrio patológico de longo prazo na matriz da dor cortical.

  2 - Métodos

2.1. Avaliação clínica pré (T0), pós-estimulação (T1) e 4 semanas de acompanhamento (T2)

• DP: UPDRS III, Índice de Marcha Dinâmica
• NP: Questionário de Dor Neuropática (NPQ), VAS para dor, Formulário Resumido de 36 itens Health Survey (SF-36) Será registrada a possível modificação da terapia ditada pelo estado clínico do indivíduo.

2.2. Avaliação neuropsicológica T0, T1 e T2 Todos os grupos de pacientes serão submetidos à seguinte bateria de testes neuropsicológicos. O estado e o traço de ansiedade serão medidos e o BDI administrado.

• Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA)
• Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAY) Y1 e Y2
• Inventário de Depressão de Beck (BDI) II
• Teste Auditivo de Aprendizagem Verbal Rey
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test versão I e III
• Teste de Taylor modificado
• Escala de depressão geriátrica (forma abreviada)
• Cifrario
• teste de fluência fonêmica
• Teste de mão de Edimburgo
• Teste de inteligência de forma curta (TIB)
• Teste de aprendizado verbal Hopkins revisado (HVLTR)
• teste de trilha

2.3. Análise de sinal T0, T1 e T2 análise de EEG em repouso. O EEG será adquirido usando um amplificador de EEG compatível com TMS (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, Munique, Alemanha) e uma tampa fornecendo eletrodos de 30 Ag/AgCl posicionados de acordo com um sistema 10/20. Os dados serão processados ​​em Matlab (MathWorks, Natick, MA) usando scripts baseados em EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), bem como um código caseiro dedicado criado para este estudo. Artefatos visíveis no EEG serão removidos usando um procedimento de análise de componente independente e o EEG será filtrado por banda de 1 a 30 Hz. Os dados de EEG serão divididos em épocas de 2 s e uma transformada rápida de Fourier (FFT) será aplicada a épocas não sobrepostas e calculada a média entre as épocas. Com base na densidade do espectro de potência, as potências relativas (%) nas faixas de frequência delta (1-4 Hz), teta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) e beta (13-30 Hz) serão avaliadas.

Um teste z de uma amostra será aplicado para comparar o mapa do paciente com a grande média dos controles (um grupo de 20 indivíduos saudáveis). Assim, o mapa estatístico define os sensores nos quais a potência relativa de um paciente individual difere estatisticamente daquela de uma população de referência (grupo de controle).

Pré-estimulação (T0) Co-registro EEG-TMS O TMS será realizado usando um Dymeg em configuração de pulso bifásico (DuoMag, EMS, Itália) que gera um campo magnético máximo de 1,5 T. O TMS será fornecido por meio de uma figura de- oito bobinas focais sobre a área motora primária dominante (M1). Potenciais evocados motores (MEPs) serão registrados a partir do músculo tenar esquerdo/direito com eletrodos de superfície Ag/AgCl fixados à pele com uma montagem de tendão abdominal. A intensidade do estímulo será definida em 110% da intensidade do limiar motor. 100 estímulos de pulso único TMS serão entregues aleatoriamente, com intervalo entre tentativas entre 8-15 s.

O EEG será adquirido usando o mesmo sistema de EEG compatível com ressonância magnética descrito anteriormente. Os dados de EEG serão analisados ​​usando um procedimento de tempo-frequência para caracterizar oscilações induzidas por TMS. A análise tempo-frequência será realizada com transformada contínua de ondaleta de Morlet, que fornece um curso de tempo após a estimulação magnética da potência relativa nas principais bandas de frequência, conforme descrito acima. Perfis para cada sujeito serão calculados a partir dos ensaios pós-estímulo e normalizados para o valor da linha de base.

2.4. Paradigma de estimulação TADCS A estimulação será aplicada por um estimulador externo a bateria (BrainStim, EMS, Bolonha, Itália) por meio de dois eletrodos de esponja (5x7cm). O eletrodo anódico será colocado sobre a área do couro cabeludo correspondente ao nó de rede defeituoso conforme derivado da análise da fonte EEG. O eletrodo catódico será colocado sobre a mastóide ipsilateral. Será fornecida uma corrente senoidal, variando de 1 a 2mA; a frequência de estimulação será derivada da banda EEG defeituosa - ou seja, se prevalecerem oscilações de baixa frequência, a estimulação será de 30 Hz; se prevalecerem oscilações de alta frequência, a estimulação será de 4 Hz. A estimulação simulada, de acordo com o consenso, será fornecida como estimulação de ruído aleatório (RNS) com eletrodos localizados nos mesmos locais da estimulação ativa e as sessões simuladas durarão 30 minutos e serão repetidas por duas semanas em cinco dias consecutivos por semana, separados por um 2 dias de intervalo. Será aplicada uma Estimulação de Ruído aleatório (RNS) com amplitude de 1 a 2 mA.

2.5. Aprovação do Comitê de Ética O estudo envolve a estimulação de seres humanos e, como tal, exigirá aprovação da Ética. Os investigadores obtiveram Aprovação Ética do Comitê de Ética do Hospital Universitário, Padova (3507/15).

2.6. Análise estatística e poder do estudo Os dados serão resumidos usando estatísticas descritivas. Serão produzidos intervalos de confiança (ICs) apropriados de 95% para cada resultado.

2.6.1. Primeira fase A proporção de pessoas com DP exibindo o pico beta do EEG (FFT) e o IC binomial de 95% será computada. A mesma análise será realizada para pessoas com PN exibindo pico teta de EEG (FFT).

2.6.2. Segunda fase 2.6.2.1. Análises primárias Um teste de medidas repetidas (ANCOVA) será usado para avaliar diferenças na pontuação UPDRS e pontuação NPQ entre T0 e T1.

2.6.2.2. Análises secundárias A avaliação transversal no pré e pós-tratamento entre DP com pico beta e DP com outros picos de EEG será executada usando o teste t de amostra independente. A mesma análise será realizada para avaliar as diferenças em T0 e T1 entre indivíduos NP com Pico theta vs NP com outros picos de EEG.

Análises adicionais podem ser realizadas usando análise de variância (ANOCOVA) para contabilizar esses preditores: idade, sexo, gravidade da doença em T0, interação com outras bandas de frequência, terapia pré e pós-estimulação após modificação real e ativa do tACS simulado, drogas. Modelos de medidas repetidas podem ser usados.

2.6.3. análise de sinal

A análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas será aplicada à potência relativa com o fator ''tempo'' (T0, T1 e T2); a suposição de esfericidade será avaliada por meio do teste de Mauchly. Os ajustes de epsilon Greenhouse-Geisser para não esfericidade serão aplicados quando apropriado. Será utilizado um teste t bicaudal de amostras pareadas post hoc ajustado para comparações múltiplas com o método de Bonferroni. A significância estatística será estabelecida em p < 0,05, corrigida. Os mapas t médios bidimensionais da potência relativa serão calculados a partir dos valores t para verificar a distribuição topográfica da significância.

2.6.4. Poder do estudo Para calcular o tamanho total da amostra do projeto, os investigadores primeiro calcularão o tamanho da amostra para a fase II. Dado o tamanho da amostra para a fase II, o tamanho da amostra para a fase I será computado considerando possíveis desistências.

Tamanho da amostra da Fase II Duas populações diferentes serão investigadas (PD, NP), portanto, nenhuma correção para multiplicidade será realizada.

Pessoas com DP e NP Um tamanho de amostra de 15 atinge 92% de poder para detectar uma média de diferenças pareadas (diferença de pontuação UPDRS pré e pós-estimulação) de 4,0 com um desvio padrão estimado de diferenças de 4,3 e com nível de significância (alfa) de 0,05 usando um teste t pareado bilateral em pessoas com DP exibindo EEG beta (FFT). A mesma suposição será assumida para a diminuição do NPQ, portanto, será necessário um total de 30 sujeitos, 15 para cada categoria.

Tamanho da amostra da Fase I Os investigadores esperam que todas as pessoas com DP tenham um pico de frequência beta, enquanto aquelas com NP estarão na banda theta. Um tamanho de amostra de 15 pessoas com NP produz um CI binomial unilateral de 97,5 de 79,61%-100%, dado que a proporção esperada de teta é de 100%. Um tamanho de amostra de 15 pessoas com DP produz um CI binomial unilateral de 97,5 de 79,61%-100%, dado que a proporção esperada de beta é de 100%.

Tamanho total da amostra Para contabilizar possíveis desistências, os investigadores recrutarão 20 pessoas com NP e 20 pessoas com DP, totalizando um tamanho de amostra de 40 pacientes.