Corriente alterna transcraneal para oscilopatías (tACS_EEG)

La tDCS se ha aplicado a un espectro de enfermedades, como la depresión, la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia y otras, sobre la base del concepto de áreas cerebrales disfuncionales: la modulación de la hipo o hiperfunción de las regiones cerebrales indicadas a través de ánodos o La tDCS catódica ha mostrado evidencia de mejoría de los síntomas clínicos, aunque generalmente de corta duración y, a menudo, con resultados discordantes entre los estudios. Por el contrario, tACS rara vez se ha aplicado a personas con enfermedades, con resultados discordantes. Sin embargo, se ha demostrado que su aplicación en personas sanas para estimular el sueño y la formación de la memoria relacionada con el sueño y la memoria de trabajo es eficaz. Sin embargo, si falta un consenso sobre los patrones de estimulación (continua frente a alterna), lo mismo se aplica a las frecuencias, aunque la evidencia de estudios computacionales y en animales demuestra que tACS es muy eficaz para entrenar la red a la frecuencia de la estimulación aplicada, con theta notablemente eficaz para mejorar el rendimiento cognitivo en tareas de memoria.

Ya sea un paradigma diferente, adaptado a firmas neurofisiológicas específicas, y no al fenotipo de la disfunción subyacente (es decir, aplicar tDCS inhibitorio en el área cortical hiperfuncionante de una enfermedad determinada o viceversa), podría conducir a resultados clínicos mejores y más duraderos aún no está definido.

Por lo tanto, este estudio propuesto tiene dos preguntas fundamentales: 1) es una recategorización de patologías en función de sus actividades oscilatorias y la distribución del cuero cabelludo relacionada. De hecho, la respuesta que buscan los investigadores es si podrían identificar marcadores neurofisiológicos claros que pudieran conducir a una nueva clasificación diagnóstica. Desde una perspectiva traslacional, la pregunta es: 2) ¿podrían estos marcadores eventualmente guiar las opciones terapéuticas? Si se prueban estos puntos, los investigadores esperan ampliar los resultados a otras oscilopatías (es decir, esquizofrenia o insomnio).

El objetivo de este proyecto es, pues, en dos etapas: una primera etapa definirá marcadores neurofisiológicos de diversas enfermedades, superando la tradicional clasificación de patologías basada en síntomas. En la segunda etapa, estas características se traducirán en un protocolo personalizado de estimulación cerebral no invasiva (NIBS). De hecho, centrándose en las disfunciones de los ritmos oscilatorios, se aplicará tACS, que arrastra frecuencias EEG específicas, en lugar de tDCS, que hipo-hiperpolariza indiscriminadamente vastas regiones cerebrales.

En la primera etapa, las patologías seleccionadas entre el espectro más amplio de disritmias talamocorticales (TCD) se clasificarán en función de su ritmo EEG prevalente; además, se obtendrá la respuesta cerebral oscilatoria a la perturbación externa (sincronización o desincronización de bandas de frecuencia en respuesta a la estimulación TMS según lo definido por el registro conjunto EEG-TMS). La frecuencia de EEG identificada se extraerá posteriormente del EEG para visualizar las áreas defectuosas del cuero cabelludo. Los investigadores identificarán:

• el ritmo EEG prevaleciente en un EEG estándar en reposo mediante análisis espectral de potencia, basado en la transformada de Fourier;
• una visión más detallada de la reactividad cerebral y su respuesta oscilatoria como una reacción a la estimulación TMS aleatoria y sin entrenamiento con registro conjunto de EEG, un método que parece provocar una respuesta oscilatoria cerebral dependiente del estado; Las patologías que se presenten con firmas neurofisiológicas análogas se agruparán para definir un paradigma de estimulación común apropiado, independientemente del fenotipo de los síntomas.

En la segunda etapa, los investigadores intentarán adaptar el tACS sobre la base de las categorías previamente definidas. El área del cuero cabelludo del ritmo disfuncional ayudará en la selección del sitio de estimulación, mientras que el paradigma de estimulación se establecerá sobre la base de las bandas predominantes de EEG en reposo y después de la perturbación, es decir, la estimulación transcraneal será de baja frecuencia (4 Hz) alternando (tACS) para enfermedades caracterizadas por un aumento patológico de los ritmos rápidos, y viceversa (30 Hz), con el fin de arrastrar la banda EEG defectuosa. Se espera una mejoría clara y duradera de los síntomas clínicos.

Nuestro resultado esperado es poder establecer paradigmas de estimulación tACS apropiados y efectivos basados ​​en marcadores neurofisiológicos de la enfermedad en lugar de síntomas clínicos. Dada la gran cantidad de patologías que engloba el espectro TCD, esta opción terapéutica podría convertirse en una prometedora opción terapéutica no invasiva, rentable y con un amplio campo de aplicaciones.

Las patologías a incluir son:

• PD: bucle tálamo-cortical alterado que refleja, a través del tálamo, la prevalencia beta en el bucle de los núcleos profundos y repercute en la corteza.

• Dolor neuropático (NP): evidencia de aumento de la potencia de la banda theta alta (7-8 Hz), especialmente sobre la corteza frontal y somatosensorial. La generación de actividad de baja frecuencia por parte del circuito talamocortical da como resultado un equilibrio patológico a largo plazo en la matriz del dolor cortical.

  2 - Métodos

2.1. Evaluación clínica previa (T0), posterior a la estimulación (T1) y de seguimiento a las 4 semanas (T2)

• PD: UPDRS III, índice de marcha dinámica
• NP: Cuestionario de dolor neuropático (NPQ), EVA para el dolor, Encuesta de salud de formato corto de 36 ítems (SF-36) Se registrará la posible modificación de la terapia dictada por el estado clínico del individuo.

2.2. Evaluación neuropsicológica T0, T1 y T2 Todos los grupos de pacientes se someterán a la siguiente batería de pruebas neuropsicológicas. Se medirá el estado de ansiedad y el rasgo y se administrará el BDI.

• Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA)
• Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAY) Y1 e Y2
• Inventario de depresión de Beck (BDI) II
• Prueba Rey de Aprendizaje Auditivo Verbal
• Rey-Osterrieth Complex Figure Test versión I y III
• Prueba de Taylor modificada
• Escala de depresión geriátrica (forma corta)
• Cifrario
• Prueba de fluidez fonémica
• Prueba de mano de Edimburgo
• Prueba de inteligencia de formato corto (TIB)
• Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins revisada (HVLTR)
• Prueba de creación de senderos

2.3. Análisis de señal T0, T1 y T2 Análisis de EEG en reposo. El EEG se adquirirá utilizando un amplificador de EEG compatible con TMS (BrainAmp 32MRplus, BrainProducts GmbH, Múnich, Alemania) y un gorro que proporciona 30 electrodos Ag/AgCl colocados según un sistema 10/20. Los datos serán procesados ​​en Matlab (MathWorks, Natick, MA) usando scripts basados ​​en EEGLAB (http://www.sccn.ucsd.edu/eeglab), así como un código casero dedicado creado para este estudio. Los artefactos visibles en el EEG se eliminarán mediante un procedimiento de análisis de componentes independiente y el EEG se filtrará con un paso de banda de 1 a 30 Hz. Los datos de EEG se dividirán en épocas de 2 s y se aplicará una transformada rápida de Fourier (FFT) a épocas que no se superpongan y se promediará entre épocas. En función de la densidad de espectros de potencia, se evaluarán las potencias relativas (%) en rangos de frecuencia delta (1-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) y beta (13-30 Hz).

Se aplicará una prueba z de una muestra para comparar el mapa del paciente con el gran promedio de los controles (un grupo de 20 sujetos sanos). Así, el mapa estadístico define los sensores en los que la potencia relativa de un paciente individual difiere estadísticamente de la de una población de referencia (grupo de control).

Preestimulación (T0) EEG-TMS corregistro TMS se realizará utilizando un Dymeg en configuración de pulso bifásico (DuoMag, EMS, Italia) que genera un campo magnético máximo de 1,5 T. TMS se administrará a través de una figura de- ocho bobinas focales sobre el área motora primaria dominante (M1). Los potenciales evocados motores (MEP) se registrarán desde el músculo de la eminencia tenar izquierda/derecha con electrodos de superficie Ag/AgCl fijados a la piel con un montaje de vientre y tendón. La intensidad del estímulo se establecerá al 110 % de la intensidad del umbral motor. Se entregarán al azar 100 estímulos TMS de un solo pulso, con un intervalo entre pruebas de entre 8 y 15 s.

El EEG se adquirirá utilizando el mismo sistema de EEG compatible con resonancia magnética descrito anteriormente. Los datos de EEG se analizarán utilizando un procedimiento de tiempo-frecuencia para caracterizar las oscilaciones inducidas por TMS. El análisis de tiempo-frecuencia se realizará con la transformada continua wavelet de Morlet, que proporciona un curso de tiempo después de la estimulación magnética de la potencia relativa en las principales bandas de frecuencia, como se describe anteriormente. Los perfiles de cada sujeto se promediarán a partir de las pruebas posteriores al estímulo y se normalizarán al valor de referencia.

2.4. Paradigma de estimulación TADCS La estimulación se aplicará mediante un estimulador externo alimentado por batería (BrainStim, EMS, Bolonia, Italia) a través de dos electrodos de esponja (5x7 cm). El electrodo anódico se colocará sobre el área del cuero cabelludo correspondiente al nodo de red defectuoso según se deriva del análisis de la fuente de EEG. El electrodo catódico se colocará sobre la mastoides ipsilateral. Se entregará una corriente sinusoidal, que oscila entre 1 y 2 mA; la frecuencia de estimulación se derivará de la banda EEG defectuosa, es decir, si prevalecen las oscilaciones de baja frecuencia, la estimulación será de 30 Hz; si prevalecen las oscilaciones de alta frecuencia, la estimulación será a 4 Hz. La estimulación simulada, de acuerdo con la declaración de consenso, se administrará como estimulación de ruido aleatorio (RNS) con electrodos ubicados en los mismos sitios que la estimulación activa y las Sesiones simuladas durarán 30 minutos y se repetirán durante dos semanas en 5 días consecutivos por semana separados por un Intervalo de 2 días. Se aplicará una estimulación de ruido aleatorio (RNS) con una amplitud de 1 a 2 mA.

2.5. Aprobación del Comité Ético El estudio implica la estimulación de sujetos humanos y, como tal, requerirá la aprobación Ética. Los investigadores obtuvieron la Aprobación Ética del Comité de Ética del Hospital Universitario de Padua (3507/15).

2.6. Análisis estadístico y potencia del estudio Los datos se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Se producirán intervalos de confianza (IC) del 95 % apropiados para cada resultado.

2.6.1. Primera fase Se calculará la proporción de personas con EP que muestran el pico beta de EEG (FFT) y el IC binomial del 95 %. El mismo análisis se realizará para las personas con NP que muestren el pico theta de EEG (FFT).

2.6.2. Segunda fase 2.6.2.1. Análisis primarios Se utilizará una prueba de medidas repetidas (ANCOVA) para evaluar las diferencias en la puntuación UPDRS y la puntuación NPQ entre T0 y T1.

2.6.2.2. Análisis secundarios Se realizará una evaluación transversal antes y después del tratamiento entre DP con pico beta y DP con otros picos de EEG utilizando la prueba t de muestra independiente. Se realizará el mismo análisis para evaluar las diferencias en T0 y T1 entre sujetos NP con theta Peak vs NP con otros picos de EEG.

Se podrían realizar análisis adicionales utilizando el análisis de varianza (ANOCOVA) para tener en cuenta estos predictores: edad, sexo, gravedad de la enfermedad en T0, interacción con otras bandas de frecuencia, terapia previa y posterior a la estimulación después de una modificación simulada real y activa de tACS, fármacos. Se podrían utilizar modelos de medidas repetidas.

2.6.3. Análisis de señal

Se aplicará análisis de varianza (ANOVA) para medidas repetidas a la potencia relativa con el factor ''tiempo'' (T0, T1 y T2); el supuesto de esfericidad se evaluará utilizando la prueba de Mauchly. Se aplicarán los ajustes épsilon de Greenhouse-Geisser para la no esfericidad cuando corresponda. Se utilizará una prueba t de dos colas para muestras pareadas post hoc ajustada para comparaciones múltiples con el método de Bonferroni. La significación estadística se establecerá en p < 0,05, corregido. Los mapas t bidimensionales de la gran media de la potencia relativa se calcularán a partir de los valores t para comprobar la distribución topográfica de la importancia.

2.6.4. Potencia del estudio Para calcular el tamaño total de la muestra del proyecto, los investigadores primero calcularán el tamaño de la muestra para la fase II. Dado el tamaño de la muestra para la fase II, el tamaño de la muestra para la fase I se calculará teniendo en cuenta los posibles abandonos.

Tamaño de la muestra de la fase II Se investigarán dos poblaciones diferentes (PD, NP), por lo que no se realizará ninguna corrección por multiplicidad.

Personas con EP y NP Un tamaño de muestra de 15 logra un poder del 92 % para detectar una media de diferencias pareadas (diferencia de puntaje UPDRS antes y después de la estimulación) de 4,0 con una desviación estándar estimada de las diferencias de 4,3 y con un nivel de significación (alfa) de 0,05 utilizando una prueba t pareada de dos caras en personas con EP que muestran EEG beta (FFT). El mismo supuesto se asumirá para la disminución de NPQ, por lo que se requerirá un total de 30 sujetos, 15 para cada categoría.

Tamaño de la muestra de la Fase I Los investigadores esperan que todas las personas con EP tengan un pico de frecuencia beta, mientras que aquellas con NP estarán en la banda theta. Un tamaño de muestra de 15 personas con NP produce un IC binomial de 97,5 unilateral de 79,61 %-100 % dado que la proporción esperada de theta es 100 %. Un tamaño de muestra de 15 personas con EP produce un IC binomial de 97,5 unilateral de 79,61 %-100 % dado que la proporción esperada de beta es 100 %.

Tamaño total de la muestra Para tener en cuenta los posibles abandonos, los investigadores reclutarán a 20 personas con NP y 20 personas con PD, lo que da un tamaño total de muestra de 40 pacientes.