派姆单抗治疗复发和难治性灰区淋巴瘤 (GZL)、原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 和其他结外弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

• 纳入标准：

• 患者必须有经 NCI 病理学实验室确认的 B 细胞淋巴瘤诊断，该诊断从先前的治疗中复发或难治，如下所示：

  • 队列 1：B 细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤（即灰区淋巴瘤或 GZL）之间的特征

  • 队列 2：涉及一个或多个特定结外部位的结外弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（即结外 DLBCL）。 包括以下亚型（它们不必被确认为非 GCB 亚型即可进入研究）：

    • 原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL)
    • 原发性睾丸淋巴瘤 (PTL)
    • 原发性乳腺淋巴瘤 (PBL)
    • 原发性皮肤 DLBCL，腿型
    • 血管内大 B 细胞淋巴瘤 (IVBCL)
    • 弥漫性大 B 细胞，NOS，活化 B 细胞类型，累及 1 个或多个结外部位

注：对于 GZL，诊断将根据 2016 年世界卫生组织淋巴恶性肿瘤分类。 诊断为其他结外 DLBCL 亚型或未另行指定 (NOS) 的患者必须涉及至少 1 个结外部位，并且必须通过局部免疫组织化学算法被视为非 GCB。 符合汉斯标准的非 GCB 病例以及同时为 CD10+ 和 MUM1+ 的 DLBCL 病例被认为符合条件。

• 可通过临床检查（即可触及的淋巴结肿大、可测量的皮肤病变等）、实验室评估（即通过形态学、细胞学或流式细胞术检测淋巴瘤累及骨髓或外周血）和/或影像学（可测量的淋巴结或CT 或 MRI 上的肿块和/或 PET 上可评估的 FDG 亲和性病变）
• 必须有足够的肿瘤组织（存档的或新鲜的）用于相关研究。 注：肿瘤组织可能来自任何先前收集的组织，是否充分由首席研究员自行决定。 如果先前的组织不可用，则患者必须愿意接受基线肿瘤活检。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁

• 适当的性能状态（PS）如下：

  • 大于或等于 18 岁的患者必须具有 ECOG 0-1（且 Karnofsky 大于或等于 60%）

注：如果认为 ECOG 性能状态下降与引起的残留神经功能缺损有关，则 ECOG PS 大于或等于 2 且 Karnofsky 大于或等于 60 的 18 岁以上患者将由首席研究员酌情决定是否符合条件由中枢神经系统疾病参与，这些疾病不是进行性的或预期会在参与研究期间引起临床管理问题。

- 以下实验室参数证明有足够的器官功能（除非研究者自行决定与淋巴瘤浸润有关）：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 750 /mcL
• 血小板大于或等于 50,000 / mcL（不允许输血）
• 血红蛋白大于或等于 9 g/dL（允许输血）
• 血清肌酐：成人：小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。 儿童：年龄大于或等于 14 岁：小于或等于 1.5 mg/dL 或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）：

大于或等于 30 mL/min/1.73 m(2) 对于肌酐水平 > 1.5 倍机构 ULN 的受试者（应根据机构标准计算 CrCl）

--血清总胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍

要么

对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的患者，直接胆红素小于或等于 ULN

• AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) 小于或等于 ULN 的 3 倍（如果肝脏受累则小于或等于 5 X ULN）

  - pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 为此，采取以下措施：

• 有生育能力的女性必须在首次服用派姆单抗前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 性活跃的育龄男性和女性 (WOCBP) 必须同意在研究开始前、研究参与期间以及最后一次研究后至少 120 天内采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）剂量的 pembrolizumab。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 从预筛选/筛选访问开始到最后一剂 pembrolizumab 后 120 天，参与者不得计划在预计的试验持续时间内怀孕或生孩子。

• WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮但未成功手术绝育或未绝经的女性。

  • 患者或合法授权代表 (LAR) 理解并愿意签署书面知情同意书的能力

排除标准：

• 最符合 EBV+ DLBCL、NOS 标准的 DLBCL 患者不符合资格

• 如下定义的第一剂 pembrolizumab 之前的当前或先前抗癌治疗：

  • 化疗、靶向小分子疗法或其他未在 2 周内进行的下文未指定的抗癌治疗
  • 2周内放射治疗
  • 4 周内抗癌单克隆抗体 (mAb) 治疗
  • 在 4 周内使用研究药物（例如，生物制剂、药物或其他药物）
  • 100天内同种异体干细胞移植
  • 在任何时间使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物进行过先前治疗
• 不允许目前使用生理剂量 > 10 mg/天的地塞米松或等效物的全身性皮质类固醇。 接受当前全身性类固醇治疗的患者必须接受稳定的类固醇剂量（即小于或等于 10 毫克/天的地塞米松或同等剂量至少 7 天）。 最近停用全身性类固醇的患者必须在进入前至少 7 天完成。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下可能会限制对结果的解释或可能会根据研究者的判断增加患者风险的疾病：

  • 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
  • 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史，间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。

• 具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化；以及活动性 HBV 或 HCV 感染：

  ---如果检测不到 HBV DNA，则可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阳性总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和阴性 HBsAg）的患者。

  • 不受控制和/或有症状的甲状腺疾病
  • 需要治疗的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 或任何大于或等于 II 级急性 GVHD 的病史
  • 过去 4 周内的发作活动
  • 已知的精神或身体疾病会干扰对试验要求的合作或混淆试验结果或对试验结果的解释，并且根据治疗研究者的意见，会使患者不适合参加研究。
• 由于母亲接受派姆单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受派姆单抗治疗，则必须停止母乳喂养
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist ）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 归因于与 pembrolizumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，除非研究者认为这符合患者的最佳利益
• 需要积极全身治疗的已知其他恶性肿瘤