Pembrolizumab u relabujícího a refrakterního lymfomu šedé zóny (GZL), primárního lymfomu centrálního nervového systému (PCNSL) a dalších extranodálních difuzních velkobuněčných B lymfomů

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít diagnózu B-buněčného lymfomu potvrzenou Laboratory of Pathology, NCI, která relabuje nebo je refrakterní na předchozí léčbu následovně:

  • Kohorta 1: B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky ležícími mezi difuzním velkobuněčným B-lymfomem a klasickým Hodgkinovým lymfomem (tj. lymfom šedé zóny nebo GZL)

  • Kohorta 2: Extranodální difúzní velkobuněčný B-lymfom zahrnující jedno nebo více specifikovaných extranodálních míst (tj. extranodální DLBCL). Jsou zahrnuty následující podtypy (pro vstup do studie nemusí být potvrzeny jako podtypy bez GCB):

    • Primární lymfom CNS (PCNSL)
    • Primární testikulární lymfom (PTL)
    • Primární lymfom prsu (PBL)
    • Primární kožní DLBCL, typ nohy
    • Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom (IVBCL)
    • Difúzní velké B-buňky, NOS, aktivované B-buňky typu, zahrnující 1 nebo více extranodálních míst

POZNÁMKA: U GZL bude diagnóza v souladu s klasifikací lymfoidních malignit Světové zdravotnické organizace z roku 2016. Pacienti, u kterých byly diagnostikovány jiné extranodální podtypy DLBCL nebo které nejsou jinak specifikovány (NOS), musí zahrnovat alespoň 1 extranodální místo a musí být lokálními imunohistochemickými algoritmy považováni za non-GCB. Případy, které nejsou podle Hansových kritérií GCB, jsou považovány za způsobilé, stejně jako případy DLBCL, které jsou CD10+ i MUM1+.

• Onemocnění hodnotitelné klinickým vyšetřením (tj. hmatná lymfadenopatie, měřitelné kožní léze atd.), laboratorním vyšetřením (tj. lymfomem postižení kostní dřeně nebo periferní krve pomocí morfologie, cytologie nebo průtokové cytometrie) a/nebo zobrazením (měřitelné lymfatické uzliny popř. masy na CT nebo MRI a/nebo hodnotitelné FDG-avidní léze na PET)
• Pro korelační studie musí být k dispozici adekvátní nádorová tkáň (archivní nebo čerstvá). POZNÁMKA: Nádorová tkáň může pocházet z jakékoli dříve odebrané tkáně a její přiměřenost je na uvážení hlavního zkoušejícího. Pokud není k dispozici předchozí tkáň, pacient musí být ochoten podstoupit základní biopsii nádoru.
• Být starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu

• Stav adekvátního výkonu (PS) takto:

  • Pacienti starší nebo rovnající se 18 letům musí mít ECOG 0-1 (a Karnofsky vyšší nebo rovný 60 %)

POZNÁMKA: Pacienti starší nebo rovnající se 18 letům s ECOG PS 2 a Karnofsky vyšším nebo rovným 60 budou považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího, pokud se bude mít za to, že snížený výkonnostní stav ECOG souvisí s způsobenými reziduálními neurologickými deficity. postižením CNS onemocněním, které není progresivní nebo u kterého se neočekává, že způsobí klinické problémy řízení během účasti ve studii.

- Adekvátní orgánová funkce, jak dokládají následující laboratorní parametry (pokud to nesouvisí s infiltrací lymfomu podle uvážení zkoušejícího):

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 750 /mcL
• Krevní destičky větší nebo rovné 50 000 / mcL (transfuze nejsou povoleny)
• Hemoglobin vyšší nebo roven 9 g/dl (transfuze povoleny)
• Sérový kreatinin: Dospělí: nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu (ULN). Děti: věk vyšší nebo rovný 14: nižší nebo rovný 1,5 mg/dl NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl):

Větší nebo rovno 30 ml/min/1,73 m(2) pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5násobek ústavní horní hranice normy (CrCl by se mělo vypočítat podle ústavní normy)

-- Celkový bilirubin v séru nižší nebo roven 1,5násobku ULN

NEBO

Přímý bilirubin nižší nebo rovný ULN u pacientů s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 ULN

• AST (SGOT) a ALT (SGPT) menší nebo rovno 3násobku ULN (méně než nebo rovno 5násobku ULN při postižení jater)

  - Účinky pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu platí následující opatření:

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před první dávkou pembrolizumabu.
• Muži a ženy ve fertilním věku (WOCBP), kteří jsou sexuálně aktivní, musí před vstupem do studie po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávka pembrolizumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastníci nesmějí plánovat početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem/screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce pembrolizumabu.

• WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není po menopauze.

  • Schopnost pacienta nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti s DLBCL, kteří nejlépe splňují kritéria EBV+ DLBCL, NOS, nejsou způsobilí

• Současná nebo předchozí protinádorová léčba před první dávkou pembrolizumabu, jak je definováno níže:

  • Chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo jiná protirakovinná léčba jinak nespecifikovaná níže do 2 týdnů
  • Radiační terapie do 2 týdnů
  • Léčba protirakovinnými monoklonálními protilátkami (mAb) do 4 týdnů
  • Použití zkoumaného činidla (např. biologického, léku nebo jiného) během 4 týdnů
  • Alogenní transplantace kmenových buněk do 100 dnů
  • Předchozí léčba přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 kdykoli
• Žádné současné použití systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách > 10 mg/den dexametazonu nebo ekvivalentu není povoleno. Pacienti užívající současné systémové steroidy musí být na stabilní dávce steroidů (tj. nižší nebo rovné 10 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu ve stejné dávce po dobu alespoň 7 dnů). Pacienti, kteří nedávno vysadili systémové steroidy, je musí dokončit alespoň 7 dní před vstupem.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího:

  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). POZNÁMKA: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida.

• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy; stejně jako aktivní infekce HBV nebo HCV:

  ---Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná.

  • Nekontrolované a/nebo symptomatické onemocnění štítné žlázy
  • Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující léčbu nebo jakoukoli anamnézu vyšší nebo rovnou akutní GVHD stupně II
  • Záchvatová aktivita během posledních 4 týdnů
  • Známé duševní nebo fyzické onemocnění, které by narušovalo spolupráci s požadavky studie nebo by zkreslovalo výsledky či interpretaci výsledků studie a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
• Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem.
• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab, pokud to podle názoru zkoušejícího není považováno za v nejlepším zájmu pacienta
• Známá další malignita, která vyžaduje aktivní systémovou léčbu