Pembrolizumab nel linfoma della zona grigia recidivante e refrattario (GZL), nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) e in altri linfomi extranodali diffusi a grandi cellule B

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere una diagnosi di linfoma a cellule B confermata dal Laboratorio di Patologia, NCI, recidiva o refrattaria alla terapia precedente come segue:

  • Coorte 1: linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di Hodgkin classico (cioè linfoma della zona grigia o GZL)

  • Coorte 2: linfoma diffuso extranodale a grandi cellule B che coinvolge uno o più dei siti extranodali specificati (cioè, DLBCL extranodale). Sono inclusi i seguenti sottotipi (non devono essere confermati come sottotipo non GCB per l'ingresso nello studio):

    • Linfoma primitivo del SNC (PCNSL)
    • Linfoma testicolare primitivo (PTL)
    • Linfoma mammario primario (PBL)
    • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba
    • Linfoma intravascolare a grandi cellule B (IVBCL)
    • Diffuse grandi cellule B, NAS, tipo di cellule B attivate, che coinvolgono 1 o più siti extranodali

NOTA: per GZL, la diagnosi sarà conforme alla classificazione delle neoplasie linfoidi dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2016. I pazienti con diagnosi di altri sottotipi extranodali di DLBCL o che non sono altrimenti specificati (NOS) devono coinvolgere almeno 1 sito extranodale e devono essere considerati non GCB dagli algoritmi di immunoistochimica locale. I casi che non sono GCB secondo i criteri Hans sono considerati ammissibili così come i casi di DLBCL che sono sia CD10+ che MUM1+.

• Malattia valutabile mediante esame clinico (ad es. linfoadenopatia palpabile, lesioni cutanee misurabili, ecc.), valutazione di laboratorio (ad es. coinvolgimento del linfoma del midollo osseo o del sangue periferico mediante morfologia, citologia o citometria a flusso) e/o imaging (linfonodi o citometria a flusso misurabili) masse alla TC o alla RM e/o lesioni valutabili avide di FDG alla PET)
• Per gli studi correlati deve essere disponibile tessuto tumorale adeguato (archivio o fresco). NOTA: il tessuto tumorale può provenire da qualsiasi tessuto precedentemente raccolto e l'adeguatezza è a discrezione del ricercatore principale. Se il tessuto precedente non è disponibile, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a biopsia del tumore al basale.
• Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato

• Adeguato performance status (PS) come segue:

  • I pazienti maggiori o uguali a 18 anni devono avere ECOG 0-1 (e Karnofsky maggiore o uguale al 60%)

NOTA: i pazienti di età superiore o uguale a 18 anni con un ECOG PS di 2 e Karnofsky maggiore o uguale a 60 saranno considerati idonei a discrezione del ricercatore principale se si ritiene che un calo del performance status ECOG sia correlato a deficit neurologici residui causati da coinvolgimento della malattia del SNC che non sono progressivi o previsti per causare problemi di gestione clinica durante la partecipazione allo studio.

- Adeguata funzione dell'organo come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio (a meno che non sia correlato all'infiltrazione di linfoma a discrezione dello sperimentatore):

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 750 /mcL
• Piastrine maggiori o uguali a 50.000/mcL (trasfusioni non consentite)
• Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (trasfusioni consentite)
• Creatinina sierica: Adulti: inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Bambini: età maggiore o uguale a 14 anni: minore o uguale a 1,5 mg/dL OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl):

Maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m(2) per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (CrCl deve essere calcolato secondo lo standard istituzionale)

--Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a 1,5 volte ULN

O

Bilirubina diretta inferiore o uguale all'ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) inferiori o uguali a 3 volte ULN (inferiori o uguali a 5 volte ULN se interessamento del fegato)

  - Gli effetti di pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo si applicano le seguenti misure:

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della prima dose di pembrolizumab.
• Gli uomini e le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attivi devono accettare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultimo dose di pembrolizumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti non devono pianificare il concepimento o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening/screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab.

• Per WOCBP si intende qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica o che non sia in postmenopausa.

  • Capacità di comprensione del paziente o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I pazienti con DLBCL che meglio soddisfano i criteri di EBV+ DLBCL, NOS non sono idonei

• Trattamento antitumorale in corso o precedente prima della prima dose di pembrolizumab come definito di seguito:

  • Chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o altro trattamento antitumorale non altrimenti specificato di seguito entro 2 settimane
  • Radioterapia entro 2 settimane
  • Trattamento con anticorpi monoclonali antitumorali (mAb) entro 4 settimane
  • Uso di un agente sperimentale (ad esempio, biologico, farmaco o altro) entro 4 settimane
  • Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 100 giorni
  • Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 in qualsiasi momento
• Non è consentito l'uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche > 10 mg/die di desametasone o equivalenti. I pazienti che ricevono attualmente steroidi sistemici devono assumere una dose stabile di steroidi (cioè inferiore o uguale a 10 mg/die di desametasone o equivalente alla stessa dose per almeno 7 giorni). I pazienti che hanno recentemente interrotto gli steroidi sistemici devono averli completati almeno 7 giorni prima dell'ingresso.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore:

  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.

• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi; così come l'infezione attiva da HBV o HCV:

  ---Pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile.

  • Malattia tiroidea incontrollata e/o sintomatica
  • Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiede un trattamento o qualsiasi storia di GVHD acuta maggiore o uguale al grado II
  • Attività convulsiva nelle ultime 4 settimane
  • Malattia mentale o fisica nota che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o confonderebbe i risultati o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab
• - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. NOTA: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab a meno che non ritenute nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
• Malignità aggiuntiva nota che richiede un trattamento sistemico attivo