Pembrolizumab w leczeniu nawracającego i opornego na leczenie chłoniaka szarej strefy (GZL), pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) i innych pozawęzłowych rozlanych chłoniaków z dużych komórek B

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną przez Laboratorium Patologii, NCI diagnozę chłoniaka z komórek B, który wykazuje nawrót lub oporność na wcześniejsze leczenie, w następujący sposób:

  • Kohorta 1: chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, z cechami pośrednimi między rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B a klasycznym chłoniakiem Hodgkina (tj. Chłoniak strefy szarej lub GZL)

  • Kohorta 2: Pozawęzłowy chłoniak rozlany z dużych komórek B obejmujący jedno lub więcej określonych miejsc pozawęzłowych (tj. pozawęzłowy DLBCL). Uwzględniono następujące podtypy (nie muszą być potwierdzone jako podtyp inny niż GCB w celu włączenia do badania):

    • Pierwotny chłoniak OUN (PCNSL)
    • Pierwotny chłoniak jąder (PTL)
    • Pierwotny chłoniak piersi (PBL)
    • Pierwotny skórny DLBCL, typu kończyn dolnych
    • Chłoniak wewnątrznaczyniowy z dużych komórek B (IVBCL)
    • Rozproszone duże komórki B, BNO, aktywowane komórki B, obejmujące 1 lub więcej miejsc pozawęzłowych

UWAGA: W przypadku GZL diagnoza będzie zgodna z klasyfikacją nowotworów układu chłonnego Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r. Pacjenci, u których zdiagnozowano inne pozawęzłowe podtypy DLBCL lub u których nie określono inaczej (NOS), muszą mieć zajęte co najmniej 1 miejsce pozawęzłowe i muszą zostać uznani za nie-GCB według lokalnych algorytmów immunohistochemicznych. Przypadki, które nie są GCB według kryteriów Hansa, są uważane za kwalifikujące się, podobnie jak przypadki DLBCL, które są zarówno CD10+, jak i MUM1+.

• Choroba możliwa do oceny na podstawie badania klinicznego (tj. wyczuwalne powiększenie węzłów chłonnych, mierzalne zmiany skórne itp.), oceny laboratoryjnej (tj. zajęcie szpiku kostnego lub krwi obwodowej przez chłoniaka na podstawie morfologii, cytologii lub cytometrii przepływowej) i/lub obrazowania (mierzalne węzły chłonne lub guzy na tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym i/lub możliwe do oceny zmiany z tendencją do FDG na badaniu PET)
• Odpowiednia tkanka guza (archiwalna lub świeża) musi być dostępna do badań korelacyjnych. UWAGA: Tkanka guza może pochodzić z dowolnej wcześniej pobranej tkanki, a odpowiedniość zależy od uznania głównego badacza. Jeśli wcześniejsza tkanka nie jest dostępna, pacjent musi wyrazić chęć poddania się wyjściowej biopsji guza.
• Mieć ukończone 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody

• Odpowiedni stan sprawności (PS) w następujący sposób:

  • Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat muszą mieć ECOG 0-1 (i Karnofsky'ego co najmniej 60%)

UWAGA: Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat z PS ECOG równym 2 i Karnofsky'ego większym lub równym 60 zostaną uznani za kwalifikujących się według uznania głównego badacza, jeśli obniżony stan sprawności w skali ECOG zostanie uznany za związany z resztkowymi ubytkami neurologicznymi spowodowanymi przez zajęcie OUN, które nie postępują ani nie powodują problemów z zarządzaniem klinicznym podczas udziału w badaniu.

- Odpowiednia czynność narządów potwierdzona następującymi parametrami laboratoryjnymi (o ile nie jest związana z naciekiem chłoniaka według uznania badacza):

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 750 /mcL
• Płytki krwi większe lub równe 50 000 / mcL (transfuzje niedozwolone)
• Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl (dozwolone transfuzje)
• Stężenie kreatyniny w surowicy: Dorośli: mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN). Dzieci: wiek co najmniej 14 lat: mniej niż lub równo 1,5 mg/dL LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl):

Większy lub równy 30 ml/min/1,73 m(2) dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5-krotności ULN w placówce (CrCl należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji)

--Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN

LUB

Stężenie bilirubiny bezpośredniej mniejsze lub równe GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN

• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) mniejsze lub równe 3-krotności GGN (mniejsze lub równe 5 x GGN, jeśli zajęcie wątroby)

  - Wpływ pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu stosuje się następujące środki:

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na odpowiednią antykoncepcję (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez co najmniej 120 dni po ostatnim dawkę pembrolizumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy nie mogą planować poczęcia ani spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej/wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu.

• WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła skutecznej sterylizacji chirurgicznej lub która nie jest po menopauzie.

  • Zdolność pacjenta lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci z DLBCL, którzy najlepiej spełniają kryteria EBV+ DLBCL, NOS, nie kwalifikują się

• Obecne lub wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu zgodnie z poniższą definicją:

  • Chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub inne leczenie przeciwnowotworowe niewymienione poniżej w ciągu 2 tygodni
  • Radioterapia w ciągu 2 tygodni
  • Leczenie przeciwnowotworowym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) w ciągu 4 tygodni
  • Stosowanie badanego środka (np. biologicznego, leku lub innego) w ciągu 4 tygodni
  • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni
  • Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 w dowolnym czasie
• Obecnie niedozwolone jest stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych > 10 mg deksametazonu na dobę lub równoważnych. Pacjenci otrzymujący obecnie steroidy ogólnoustrojowe muszą przyjmować stałą dawkę steroidu (tj. mniejszą lub równą 10 mg deksametazonu na dobę lub odpowiednik w tej samej dawce przez co najmniej 7 dni). Pacjenci, którzy niedawno odstawili steroidy ogólnoustrojowe, muszą je zakończyć co najmniej 7 dni przed wejściem.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi następujące choroby, które mogą ograniczać interpretację wyników lub mogą zwiększać ryzyko dla pacjenta według uznania badacza:

  • Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.

• Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby; a także czynne zakażenie HBV lub HCV:

  ---Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemne HBsAg) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne.

  • Niekontrolowana i/lub objawowa choroba tarczycy
  • Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia lub jakakolwiek ostra GVHD stopnia co najmniej drugiego stopnia w wywiadzie
  • Aktywność napadowa w ciągu ostatnich 4 tygodni
  • Znana choroba psychiczna lub fizyczna, która mogłaby zakłócić współpracę z wymogami badania lub zakłócić wyniki lub interpretację wyników badania iw opinii prowadzącego badacza uniemożliwiłaby włączenie pacjenta do badania.
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu, chyba że w opinii badacza leży to w najlepszym interesie pacjenta
• Znany dodatkowy nowotwór wymagający aktywnego leczenia ogólnoustrojowego