松子油作为 FFA1 和 FFA4 双重激动剂对健康人葡萄糖耐量的剂量反应效应。

2 型糖尿病 (T2D) 是全球最大的健康挑战之一。 该疾病与肥胖密切相关，并通过糖尿病前期（其中胰岛素抵抗和低度炎症起重要作用）发展为 T2D，其中胰腺 β 细胞无法代偿胰岛素抵抗导致高血糖。 根据最近的估计，全世界有 3.5 亿人患有糖尿病。 由于心血管疾病 (CVD)、失明、肾衰竭和截肢等并发症，该疾病通常会导致多年的生活质量下降。 据估计，T2D 是西方世界第四大死因，预期寿命缩短 5-10 年。 人们普遍认为，健康的饮食和增加身体活动可有效预防 T2D，也可能有助于更好地控制 T2D 并降低 CVD 的风险。 然而，对于什么是健康饮食，还没有达成普遍共识。

在过去十年中，已经发现了几种对游离脂肪酸 (FFA) 有反应的细胞表面受体。 这些游离脂肪酸受体 (FFAR) 属于 G 蛋白偶联 7 跨膜受体 (GPR) 超家族，并且都与代谢过程、能量消耗和炎症有关。 因此，一些受体作为治疗代谢性疾病和炎症性疾病（包括肥胖症和 T2D）的潜在靶点引起了人们的兴趣。

FFA1 (GPR40) 由长链 FFA 激活，在胰腺 β 细胞中高表达并增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) [4]。 有证据表明 FFA1 也在肠肠内分泌细胞中表达，它促进 GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素肽 (GIP) 等肠促胰岛素激素的分泌。 GLP-1 对于治疗肥胖症和 T2D 非常有意义，因为它能够增加 GSIS，增强 β 细胞生长，增加胰岛素敏感性，减少胃动力，增加饱腹感并导致体重减轻。 已发表的选择性 FFA1 激动剂 TAK-875 的 II 期临床试验表明，在不增加低血糖发生率的情况下，它可以高效降低血糖，并引起人们对该受体作为治疗 T2D 的新靶点的极大兴趣。

FFA4 (GPR120)，由不饱和长链 FFA 激活，在胃肠系统、脂肪组织和 β 细胞中表达，据报道可促进肠细胞分泌 GLP-1，抵消炎症并增加胰岛素脂肪组织的敏感性。 值得注意的是，功能失调的 FFA4 最近与小鼠和人类肥胖的发展有关。 这大大增加了人们对该受体作为肥胖和代谢疾病靶标的兴趣。 这得到了不饱和 FFA 通过 FFA4 恢复饮食诱导的下丘脑炎症的迹象的支持，从而减轻了饮食诱导的肥胖小鼠的体重。 因此，这些 FFAR 在身体的不同组织中表达，它们可能会影响代谢和炎症状况，例如 T2D 和肥胖。

这些功能相结合，食物中丰富的脂肪酸表明 FFAR 可被视为新陈代谢的营养感应调节剂。

Roux-en-Y 胃旁路手术 (RYGB) 手术通常用于治疗严重肥胖，经常对 T2D 患者的葡萄糖代谢产生直接有益影响，通常会完全缓解。 这些影响部分与体重减轻无关，但可以用手术后立即显着增加 GLP-1 水平来解释。 因此，效果似乎取决于将营养物质和胰液直接输送到回肠的下部。 通常，游离脂肪酸在胃肠道的上部被迅速吸收。 因此，RYGB 效应可能部分是由于 FFA1 和 FFA4 的肠内分泌刺激，通过直接营养输送，即在下肠中释放 FFA。 该博士项目要研究的一个假设是，将经证实对 FFA1 和 FFA4 都具有高效能的特定天然多不饱和 FFA 直接递送至小肠，可以模拟 RYGB 后观察到的有益效果，而且费用更低，副作用更少。

通过利用在 pH >6.0 时溶解的肠溶包衣，可以将更高负荷的未吸收 FFA 输送到远端小肠，这在远端空肠、回肠和结肠的腔中观察到，并且独立于结肠植物群。 这种肠溶包衣技术已为将药物输送至回肠和结肠而确立。 最近在一小群 T2D 患者中报道了这一原则的潜在积极影响。 因此，使用肠溶包衣的小丸将少量月桂酸（一种 C12 脂肪酸）输送到远端肠道，可刺激 GLP-1 分泌并降低餐后葡萄糖水平以响应进餐。 在本研究中测试的地方没有慢性影响。 尽管作者没有提出，但增加 GLP-1 的释放可能涉及远端肠道中月桂酸对 FFAR1 和/或 FFAR4 的直接刺激。

作为丹麦战略研究委员会支持的 FFARMED 项目的一部分，对 36 种相关的 FFA 及其在体外充当 FFA1 和 FFA4 激动剂的能力进行了筛选，以确定最有效的天然双重 FFA1/FFA4 激动剂用于临床研究。 其中，多不饱和脂肪酸 (PUFA)、松油酸显示出明显高于其他的功效，因此被选作进一步研究。 为了进一步支持这一选择，在对小鼠进行口服葡萄糖耐量试验前 30 分钟，使用小剂量 (100 mg/kg) 测试了松油酸的作用。 令人信服的是，与对照（玉米油）相比，纯化的松油酸通过降低葡萄糖水平显着提高了葡萄糖耐量。 功效与使用药物选择性 FFA1 激动剂 (TUG-905) 获得的功效相似。 Pinolenic acid 是西伯利亚松子、红松子和其他松树的种子中含有的一种脂肪酸。 最高百分比的蒎油酸 (~20%) 存在于西伯利亚松子及其提取的油中。 红松子油以水解游离脂肪酸的形式提供，但不是甘油三酯，据报道可增加 GLP-1 的分泌并降低超重女性的食欲。 这与之前在小鼠身上的结果一致，表明纯化的松油酸在改善葡萄糖代谢方面可能更胜一筹。

假设：如前所述，FFA1 和 FFA4 在肠肠内分泌细胞、胰腺 β 细胞和脂肪组织上的表达与 1) GLP-1 分泌增加以及肠促胰岛素介导的 GSIS 增加和胰高血糖素分泌抑制有关， 2) 对 GSIS 的直接积极影响，3) 减少炎症和 4) 改善胰岛素敏感性。 基于上述发现，研究人员正在使用从西伯利亚松子中提取的松油酸作为天然存在的双重 FFA1/FFA4 激动剂进行多项临床试验。 研究人员假设，摄入少量溶解在下肠中的肠溶微丸形式的蒎油酸将 1) 通过刺激肠内分泌细胞上的 FFA1/FFA4 增加 GLP-1 分泌，从而改善 GSIS 和增加饱腹感，2) 增强 GSIS通过直接刺激 β 细胞上的 FFA1，以及 3) 通过刺激脂肪细胞上的 FFA4 来减轻肥胖和 T2D 等胰岛素抵抗疾病中出现的低度炎症。

本研究的目的是调查： 延迟释放松油酸（水解松子油）对健康人的葡萄糖耐量、胰岛素和肠降血糖素分泌、食欲和耐受性的剂量反应效应。

该注册涵盖了五个计划中的试点研究中的第三个，这些研究调查了水解松子油在口服葡萄糖耐量试验中对葡萄糖代谢的影响。