健康なヒトの耐糖能に対する二重FFA1およびFFA4アゴニストとしての松の実油の用量反応効果。

2 型糖尿病 (T2D) は、世界中で最大の健康問題の 1 つです。 この疾患は肥満と強く関連しており、インスリン抵抗性と軽度の炎症が重要な役割を果たしている前糖尿病状態を経て、膵臓のベータ細胞がインスリン抵抗性を補えなくなる T2D に発展し、高血糖を引き起こします。 最近の推定によると、世界中で 3 億 5000 万人が糖尿病に苦しんでいます。 この疾患は通常、心血管疾患 (CVD)、失明、腎不全、切断などの合併症により、何年にもわたって生活の質を低下させます。 2 型糖尿病は、西洋世界で 4 番目に多い死因であると推定されており、平均余命が 5 ～ 10 年短くなっています。 健康的な食事と身体活動の増加が T2D の予防に効果的であり、T2D をより適切に制御して CVD のリスクを軽減するのに役立つ可能性があることは、一般的に認められています。 しかし、健康的な食事が何を構成するかについては、一般的な合意はありません。

過去 10 年間で、遊離脂肪酸 (FFA) に応答するいくつかの細胞表面受容体が発見されました。 これらの遊離脂肪酸受容体 (FFAR) は、G タンパク質共役 7 回膜貫通型受容体 (GPR) のスーパーファミリーに属し、すべて代謝プロセス、エネルギー消費、および炎症に関与しています。 その結果、受容体のいくつかは、肥満や T2D を含む代謝性および炎症性疾患の治療の潜在的な標的として関心を集めています。

長鎖 FFA によって活性化される FFA1 (GPR40) は、膵臓の β 細胞で高度に発現され、グルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) を増加させます [4]。 FFA1 は腸内分泌細胞でも発現し、GLP-1 やグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド (GIP) などのインクレチン ホルモンの分泌を促進するという証拠があります。 GLP-1 は、GSIS を増加させ、β 細胞の成長を促進し、インスリン感受性を高め、胃の運動性を低下させ、満腹感を高め、体重減少を引き起こす能力があるため、肥満と T2D の治療に非常に興味深いものです。 選択的 FFA1 アゴニストである TAK-875 を用いた公開された第 II 相臨床試験では、低血糖の発生率を増加させることなく血漿グルコースを減少させる高い有効性が実証されており、T2D 治療の新しい標的として受容体に大きな関心が寄せられています。

不飽和長鎖 FFA によって活性化される FFA4 (GPR120) は、消化器系、脂肪組織、および β 細胞で発現し、腸細胞からの GLP-1 分泌を促進し、炎症を抑え、インスリンを増加させることが報告されています。脂肪組織の感受性。 特に、機能不全のFFA4は、最近、マウスとヒトの両方で肥満の発症に関連していました. これにより、肥満や代謝性疾患の標的としての受容体への関心が大幅に高まっています。 これは、不飽和FFAがFFA4を介して食餌誘発性視床下部炎症を元に戻し、それによって食餌誘発性肥満マウスの体重を減少させるという兆候によって裏付けられています。 したがって、これらのFFARは体内のさまざまな組織で発現し、T2Dや肥満などの代謝および炎症状態に影響を与える可能性があります.

これらの機能が組み合わさり、食物中の脂肪酸が豊富であることは、FFARが代謝の栄養感知調節因子と見なすことができることを示唆しています.

重度の肥満の治療によく使用される Roux-en-Y 胃バイパス術 (RYGB) 手術は、2 型糖尿病患者の糖代謝に即座に有益な効果をもたらし、多くの場合完全寛解をもたらします。 これらの効果は、部分的に体重減少とは無関係ですが、手術直後の GLP-1 レベルの大幅な増加によって説明される可能性があります。 したがって、その効果は、回腸の下部への直接的な栄養素と膵液の送達に依存しているようです。 通常、FFA は消化管の上部で急速に吸収されます。 したがって、RYGB 効果の一部は、下部腸での FFA 放出である直接的な栄養送達による FFA1 およびおそらく FFA4 の腸内分泌刺激によるものである可能性があります。 この PhD プロジェクトで調査される仮説は、FFA1 と FFA4 の両方に対して高い有効性が証明されている、特定の天然多価不飽和 FFA を腸の下部に直接送達することで、RYGB 後に観察された有益な効果を、より少ない費用とより少ない副作用で模倣できるというものです。

遠位小腸への非吸収FFAのより高い負荷の送達は、遠位空腸、回腸および結腸の内腔で観察され、結腸とは無関係であるpH>6.0で溶解する腸溶性コーティングを利用することによって達成することができます。フローラ。 この腸溶性コーティング技術は、回腸および結腸に薬物を送達するために十分に確立されています。 この原則の潜在的な肯定的な効果は、T2D 患者の小さなコホートで最近報告されました。 したがって、腸溶性コーティングペレットを使用して遠位腸に少量のラウリン酸（C12脂肪酸）を送達すると、GLP-1分泌が刺激され、食事に応じて食後のグルコースレベルが低下しました. この研究でテストされた場所では、慢性的な影響はありません。 著者によって示唆されていませんが、GLP-1 の放出の増加には、遠位腸のラウリン酸による FFAR1 および/または FFAR4 の直接刺激が関与している可能性があります。

デンマーク戦略研究評議会が支援する FFARMED プロジェクトの一環として、36 の関連する FFA のスクリーニングと、in vitro で FFA1 および FFA4 アゴニストとして作用する能力が、最も強力な天然の FFA1/FFA4 デュアル アゴニストを特定するために実施されました。臨床試験用。 これらのうち、多価不飽和脂肪酸（PUFA）であるピノレン酸は、他のものよりも有意に高い有効性を示したため、さらなる研究のために選択されました. この選択をさらにサポートするために、マウスの経口耐糖能試験の 30 分前に少量 (100 mg/kg) を投与して、ピノレン酸の効果を試験しました。 納得のいくように、精製されたピノレン酸は、コントロール (コーン油) と比較してグルコースレベルを低下させることにより、耐糖能を大幅に改善しました. 有効性は、医薬品の選択的 FFA1 アゴニスト (TUG-905) で得られるものと同様でした。 ピノレン酸は、シベリア松の実、朝鮮松の実、その他の松の種子に含まれる脂肪酸です。 ピノレン酸の割合が最も高い (~20%) のは、シベリアの松の実と、それらから生産される油です。 トリグリセリドとしてではなく、加水分解されたFFAとして与えられた韓国の松の実油は、GLP-1の分泌を増加させ、太りすぎの女性の食欲を低下させることが報告されています. これは、マウスでの以前の結果と一致しており、精製されたピノレン酸がグルコース代謝の改善に優れている可能性があることを示しています.

仮説: 記載されているように、腸内分泌細胞、膵臓ベータ細​​胞、および脂肪組織での FFA1 および FFA4 の発現は、1) GLP-1 の分泌の増加、したがってインクレチンを介した GSIS の増加およびグルカゴン分泌の抑制に関連しています。 2) GSIS に対する直接的な正の効果、3) 炎症の軽減、および 4) インスリン感受性の改善。 上記の調査結果に基づいて、研究者は、シベリアの松の実に由来するピノレン酸を天然の二重 FFA1/FFA4 アゴニストとして使用して、多くの臨床試験を実施しています。 研究者らは、腸の下部に溶解した腸溶性ペレットとして与えられた少量のピノレン酸を摂取すると、1) 腸内分泌細胞の FFA1/FFA4 を刺激することにより GLP-1 分泌が増加し、GSIS の改善と満腹感の増加を引き起こす、2) GSIS が増強されるという仮説を立てています。ベータ細胞上の FFA1 を直接刺激することにより、3) 脂肪細胞上の FFA4 を刺激することにより、肥満や T2D などのインスリン抵抗性状態で見られる軽度の炎症を軽減します。

この研究の目的は以下を調査することです: 健康なヒトにおける耐糖能、インスリンおよびインクレチン分泌、食欲および忍容性に対する遅延放出ピノレン酸 (加水分解された松の実油) の用量反応効果。

この登録は、経口耐糖能試験中のグルコース代謝に対する加水分解された松の実油の影響を調査する5つの計画されたパイロット研究の3番目をカバーしています.