Dose-responseffekt av pinjekjerneolje som en dobbel FFA1- og FFA4-agonist på glukosetoleranse hos friske mennesker.

Type 2 diabetes (T2D) er en av verdens største helseutfordringer. Sykdommen er sterkt assosiert med fedme, og utvikler seg via pre-diabetiske tilstander, hvor insulinresistens og lavgradig betennelse spiller en viktig rolle, til T2D, hvor svikt i bukspyttkjertelens beta-celle til å kompensere for insulinresistens gir hyperglykemi. Ifølge nyere estimater lider 350 millioner mennesker over hele verden av diabetes. Sykdommen fører typisk til mange år med redusert livskvalitet på grunn av komplikasjoner som hjerte- og karsykdommer (CVD), blindhet, nyresvikt og amputasjoner. T2D anslås å være den fjerde ledende dødsårsaken i den vestlige verden med 5-10 års redusert forventet levealder. Det er generelt enighet om at et sunt kosthold og økt fysisk aktivitet er effektive for å forebygge T2D, og ​​også kan bidra til å oppnå bedre kontroll over T2D og redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer. Det er imidlertid ingen generell enighet om hva et sunt kosthold er.

I løpet av det siste tiåret har flere celleoverflatereseptorer som reagerer på frie fettsyrer (FFA) blitt oppdaget. Disse frie fettsyrereseptorene (FFAR) tilhører superfamilien av G-proteinkoblede 7-transmembrane reseptorer (GPR), og har alle vært involvert i metabolske prosesser, energiforbruk og betennelse. Følgelig har flere av reseptorene tiltrukket seg interesse som potensielle mål for behandling av metabolske og inflammatoriske sykdommer, inkludert fedme og T2D.

FFA1 (GPR40), som aktiveres av langkjedede FFAer, er sterkt uttrykt i bukspyttkjertelens β-celler og øker glukosestimulert insulinsekresjon (GSIS) [4]. Det er bevis på at FFA1 også kommer til uttrykk i intestinale enteroendokrine celler, der det fremmer sekresjon av inkretinhormoner som GLP-1 og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP). GLP-1 er svært interessant for behandling av fedme og T2D på grunn av sin evne til å øke GSIS, øke β-cellevekst, øke insulinfølsomheten, redusere gastrisk motilitet, øke metthetsfølelsen og forårsake vekttap. Den publiserte fase II kliniske studien med den selektive FFA1-agonisten TAK-875 viste høy effekt i å redusere plasmaglukose uten økt forekomst av hypoglykemi, og har skapt betydelig interesse for reseptoren som et nytt mål for behandling av T2D.

FFA4 (GPR120), som aktiveres av umettet langkjedet FFA, kommer til uttrykk i mage-tarmsystemet, fettvev og β-celler, og er rapportert å fremme GLP-1-sekresjon fra tarmceller, motvirke betennelse og øke insulin følsomhet i fettvev. Spesielt var dysfunksjonell FFA4 nylig koblet til utviklingen av fedme hos både mus og mennesker. Dette har økt interessen for reseptoren som mål for fedme og metabolske sykdommer betraktelig. Dette støttes av indikasjoner på at umettede FFAer reverserer diettindusert hypotalamisk betennelse gjennom FFA4, og derved reduserer kroppsvekten hos diettinduserte overvektige mus. Disse FFAR-ene kommer dermed til uttrykk i forskjellige vev i kroppen hvor de potensielt kan påvirke metabolske og inflammatoriske tilstander som T2D og fedme.

Disse funksjonene kombinert og overfloden av fettsyrer i mat antyder at FFAR-er kan betraktes som regulatorer av stoffskifte som registrerer næringsstoffer.

Roux-en-Y gastrisk bypass-kirurgi (RYGB), ofte brukt til å behandle alvorlig fedme, resulterer ofte i umiddelbare gunstige effekter på glukosemetabolismen i T2D, ofte med fullstendig remisjon. Disse effektene er delvis uavhengige av vekttap, men kan forklares med en betydelig økning i GLP-1-nivåer umiddelbart etter operasjonen. Dermed ser det ut til at effekten avhenger av tilførsel av næringsstoffer og bukspyttkjerteljuice direkte til de nedre delene av ileum. Normalt absorberes FFA raskt i de øvre delene av mage-tarmkanalen. Det er derfor mulig at RYGB-effektene delvis skyldes enteroendokrin stimulering av FFA1 og kanskje FFA4 ved direkte tilførsel av næringsstoffer som er frigjøring av FFA i nedre tarm. En hypotese som skal undersøkes i dette PhD-prosjektet er at levering av en spesifikk naturlig forekommende flerumettet FFA med påvist høy effekt på både FFA1 og FFA4 direkte til nedre tarm kan etterligne de gunstige effektene observert etter RYGB med mindre kostnader og færre bivirkninger.

Levering av en høyere belastning av uabsorbert FFA til den distale tynntarmen kan oppnås ved å dra nytte av enterisk belegg som løses opp ved pH >6,0, som observeres i lumen av distale jejunum, ileum og colon, og er uavhengig av tykktarmen. flora. Denne enteriske beleggteknologien er godt etablert for å levere medikamenter til ileum og tykktarmen. Den potensielle positive effekten av dette prinsippet ble nylig rapportert i en liten gruppe pasienter med T2D. Dermed stimulerte levering av små mengder laurinsyre (en C12-fettsyre) til den distale tarmen ved bruk av enterisk belagte pellets GLP-1-sekresjon og senket postprandiale glukosenivåer som svar på måltider. Ingen kroniske effekter ble testet i denne studien. Selv om det ikke er foreslått av forfatterne, kan den økte frigjøringen av GLP-1 innebære direkte stimulering av FFAR1 og/eller FFAR4 av laurinsyre i den distale tarmen.

Som en del av FFARMED-prosjektet støttet av Det Danske Strategiske Forskningsråd, er det utført en screening av 36 relevante FFAer og deres evne til å fungere som FFA1- og FFA4-agonister in vitro for å identifisere den mest potente naturlig forekommende doble FFA1/FFA4-agonisten for kliniske studier. Av disse viste den flerumettede fettsyren (PUFA), pinolensyre en signifikant høyere effekt enn de andre, og ble derfor valgt for videre studier. For ytterligere å støtte dette valget, har effekten av pinolensyre blitt testet med en liten dose (100 mg/kg) gitt 30 minutter før en oral glukosetoleransetest på mus. På overbevisende måte forbedret renset pinolensyre glukosetoleransen betydelig ved å redusere glukosenivået sammenlignet med kontroll (maisolje). Effekten var lik den oppnådd med en farmasøytisk selektiv FFA1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fettsyre som finnes i sibirske pinjekjerner, koreanske pinjekjerner og frøene til andre furutrær. Den høyeste prosentandelen pinolensyre (~20%) finnes i sibirske pinjekjerner og oljen som produseres fra dem. Koreansk pinjekjerneolje gitt som hydrolyserte FFAer, men ikke som triglyserider, har blitt rapportert å øke utskillelsen av GLP-1 og redusere appetitten hos overvektige kvinner. Dette er i samsvar med tidligere resultater hos mus, og indikerer at renset pinolensyre kan være overlegen når det gjelder å forbedre glukosemetabolismen.

Hypoteser: Som beskrevet har uttrykket av FFA1 og FFA4 på intestinale enteroendokrine celler, pankreas beta-celler og fettvev blitt knyttet til 1) økt sekresjon av GLP-1 og derav inkretinmediert økning i GSIS og undertrykkelse av glukagonsekresjon, 2) en direkte positiv effekt på GSIS, 3) redusert betennelse og 4) forbedret insulinfølsomhet. Basert på funnene ovenfor, utfører etterforskerne en rekke kliniske studier med pinolensyre avledet fra sibirske pinjekjerner som en naturlig forekommende dobbel FFA1/FFA4-agonist. Forskerne antar at inntak av en liten mengde pinolensyre gitt som enterisk belagte pellets oppløst i de nedre tarmene vil 1) øke GLP-1-sekresjonen ved å stimulere FFA1/FFA4 på enteroendokrine celler og forårsake forbedret GSIS og økt metthetsfølelse, 2) øke GSIS ved å stimulere FFA1 direkte på beta-celler, og 3) dempe den lavgradige betennelsen som sees ved insulinresistente tilstander som fedme og T2D ved å stimulere FFA4 på adipocytter.

Målet med denne studien er å undersøke: Dose-responseffekten av forsinket frigjøring av pinolensyre (hydrolysert pinjekjernetolje) på glukosetoleranse, insulin- og inkretinsekresjon, appetitt og tolerabilitet hos friske mennesker.

Denne registreringen dekker den tredje av fem planlagte pilotstudier som undersøker effekten av hydrolysert pinjekjernetolje på glukosemetabolismen under en oral glukosetoleransetest.